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Klinisch-pharmakologische Untersuchungen im Rahmen einer klinischen Phase I-Studie mit trans-Natrium-tetrachlorobis(indazol)Ruthenat(III)/Indazolhydrochlorid (FFC14A) bei Patienten mit soliden Tumoren

Henke, Magdalena

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Ermittlung der Pharmakokinetik von trans-Natrium-tetrachlorobis(1H-indazol)ruthenat (III) Komplexes (FFC14A) im Rahmen einer klinischen Phase I-Studie mit Dosiseskalation bis zur maximale tolerierbaren Dosis (MTD), um daraus Rückschlüsse auf seinen Wirkungsmechanismus zu gewinnen. Hierzu wurde eine "inductively coupled plasma mass spectrometry" (ICP-MS) Analytik entwickelt und validiert, mit der die Ruthenium-Ionen-Konzentration im Plasma und Ultrafiltrat zuverlässig gemessen werden konnte. Die ermittelten Parameter lagen innerhalb der vorgeschriebenen Grenzen. Für die pharmakokinetische Auswertung wurden die Proben nach einem Studienprotokoll in einem Zeitraum von 10 Minuten vor bis zu 56 Stunden nach der Infusion gewonnen. Insgesamt wurden 8 Patienten aufgenommen, von denen zwei im Verlauf aus der Studie wegen Progredienz ihrer Erkrankung ausgeschlossen werden mussten. Alle Patienten erhielten in einem Zeitraum von 21 Tagen 6 Infusionen, deren Infusionsdauer pro Infusionsbeutel zwischen 6 Minuten und 50 Minuten lag. Die wichtigsten Ergebnisse sind: 1. Die ICP-MS Analytik ist sehr selektiv und liefert schnell genaue Messergebnisse; alle geforderten Validierungskriterien der "standard operating procedure" SOP 12 (2003) konnten eingehalten werden. 2. Eine bestmögliche Konformität wurde in der Fittinganalyse mit einem Zwei-Kompartiment-Modell erreicht. 3. FFC14A hat eine niedrige Clearance, eine lange Halbwertszeit und ein kleines Verteilungsvolumen. 4. FFC14A hat eine Plasmaeiweißbindung von 99%. Im Ultrafiltrat konnten <1% freies FFC14A detektiert werden. Es bindet in geringen Mengen an DNA. 5. In der vorliegenden Studie zeigte FFC14A in den verabreichten Dosierungen keine toxischen Nebenwirkungen. 6. Eine Dosis von mehr als 600mg FFC14A konnte nicht verabreicht werden, weil das zu verabreichende Infusionsvolumen 2000 ml überschritten hätte. 7. Die MTD wurde deswegen nicht erreicht. Ausblick: Eine Fortsetzung der Untersuchung von FFC14A kann nur mit anderen Verabreichungsformen wie liposomalen Formulierungen oder orale Verabreichung erfolgen, die eine weitere Dosissteigerung ermöglichen. Unabhängig davon erscheint wegen der hohen Bindung von FFC14A an Plasmaproteine die Synthese von Konjugaten von FFC14A und Humanserumalbumin (HSA) und deren präklinische und klinische Untersuchung erfolgversprechend.

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Henke, Magdalena: Klinisch-pharmakologische Untersuchungen im Rahmen einer klinischen Phase I-Studie mit trans-Natrium-tetrachlorobis(indazol)Ruthenat(III)/Indazolhydrochlorid (FFC14A) bei Patienten mit soliden Tumoren. 2016.

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