DuEPublico 2

Dies ist unser neues Repositorium, derzeit für E-Dissertationen und ausgewählte weitere Publikationen. Weitere Informationen...

Der Einfluss des Hyaluronsäure-Systems auf die Strahlenempfindlichkeit von Tumorzellen

Schütze, Alexandra

Aufgrund der weltweiten Zunahme von Krebserkrankungen stellt die Verbesserung onkologischer Therapien ein wichtiges Ziel kliniknaher Forschung dar. Die Strahlentherapie ist eine der drei Therapieformen für die Großzahl aller Krebsarten. Limitierungen einer erfolgreichen Strahlenbehandlung sind vor allem auf unterschiedliche Resistenzmechanismen zurückzuführen. Das Hyaluronsäure-(HA)-System ist Modulator einer Vielzahl an Tumorzell-Funktionen. Bislang ist jedoch nur wenig zu den Einflüssen von HA im Kontext von ionisierender Bestrahlung bekannt. In der vorliegenden Arbeit wurden daher Hyaluronsäure-Synthasen (HAS) und der Rezeptor für HA-vermittelte Motilität (RHAMM) im Kontext der Strahlenantwort untersucht. Erstmalig konnte gezeigt werden, dass strahlensensitive MCF-7-Zellen durch Bestrahlung mit 2 Gy RHAMMv1/2 herabregulieren und dadurch in diesen Zellen Apoptose induziert wird. Im Gegensatz hierzu zeigten strahlenunempfindliche MDA-MB-231-Zellen keine RHAMM-Regulation durch Bestrahlung. MCF-7-Zellen tragen Wildtyp-p53 und MDA-MB-231-Zellen ein mutiertes p53-Gen, was zu der Hypothese führt, dass der p53-Status der Zellen assoziiert ist mit der RHAMM-abhängigen Strahlenantwort. Die pharmakologische Inhibition des RHAMM-Liganden HA sensitivierte beide Zelllinien gegenüber ionisierender Bestrahlung. Weitere Mechanismen, die in der Strahlenantwort eine Rolle spielen, sind Tumorstroma-Interaktionen. Kokulturen aus Fibroblasten und bestrahlten Ösophaguskarzinom-Zellen (ESCC) zeigten eine Induktion der Apoptose in den Tumorzellen. Untersuchungen mit konditioniertem Medium ergaben, dass diese Zunahme im Falle unbestrahlter Fibroblasten durch sezernierte Faktoren hervorgerufen wird. Bestrahlte Fibroblasten hingegen bewirkten durch direkten Zell-Zell-Kontakt eine Verstärkung der Tumorzellapoptose. Intrazelluläre reaktive Sauerstoffspezies (ROS) führten dabei zu einer Reduktion von HAS2 in Fibroblasten, welche möglicherweise zu einer Bildung von Membranbrücken, den tunneling nanotubes (TNT), beiträgt. Der ESCC-Zelltod konnte durch die pharmakologische Inhibition der TNT-Bildung mittels Cytochalasin B verhindert werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Bildung von TNT den Transfer von stromalen Mitochondrien begünstigt und dadurch möglicherweise p53-abhängiges Tumorzellsterben hervorruft. Zusammenfassend scheint die Modulation des HA-System somit einen vielversprechenden Ansatz für eine Verbesserung des Ansprechens auf die Strahlentherapie zu bieten.

Due to the worldwide increasing cancer incidence, the improvement of oncological therapy is an important pillar in clinic-related research. Radiotherapy is one of the three treatment options for most cancers entities. However, resistance mechanisms provide major limitations for the successful treatment. The hyaluronic acid (HA) system influences numerous tumor cell functions. Up to date only little is known about the effects of HA in the context of ionizing radiation. In the present work, hyaluronic acid (HA) synthases (HAS) and the receptor of HA-mediated motility were (RHAMM) examined in response to ionizing radiation. Here we show for the first time that radiation-sensitive MCF-7 cells downregulate RHAMMv1/2 when treated with 2Gy of radiation, thereby inducing apoptosis. Radiation insensitive MDA-MB-231 cells showed no regulation of RHAMM in response to radiation. p53 was found to be mediator of the reduction of RHAMMv1/2 in MCF-7 cells. Of note MCF-7 cells express wild type p53 whereas MDA-MB-231 cells harbor mutated p53 leading to the hypothesis that the p53 status of the cells is closely associated with RHAMM dependent radiation responses. Pharmacological inhibition of the RHAMM ligand HA sensitized both cell lines to ionizing radiation. Further mechanisms which are playing a role in radiation responses are tumor stroma interactions. Co-cultures of fibroblasts and irradiated esophagous squamous cell carcinoma cells (ESCC) revealed a fibroblast dependent induction of apoptosis in tumor cells. Investigations with conditioned medium showed that this increase is partially caused by secreted factors of non-irradiated fibroblasts. Furthermore, irradiated fibroblasts mediated an enhancement of tumor cell apoptosis caused by direct cell-cell contact. Causative for this effect appears to be a ROS dependent reduction of HAS2 in stromal cells thereby possibly leading to the formation of membrane bridges like tunneling nanotubes (TNT). ESCC cell death was prevented by pharmacological inhibition of TNT formation by cytochalasin B. Additionally it could be shown that formation of TNTs induce the transfer of stromal mitochondria into tumor cells thereby possibly activating cellular apoptosis in a p53-dependent manner. In conclusion, the modulation of the HA system might provide a promising target for improved radiation therapy.

Teilen und Zitieren

Zitierform:

Schütze, Alexandra: Der Einfluss des Hyaluronsäure-Systems auf die Strahlenempfindlichkeit von Tumorzellen. 2016.

Rechte

Nutzung und Vervielfältigung:
Alle Rechte vorbehalten

Export