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Mechanismen der Akkumulation von CD4+ dendritischen Zellen im Knochenmark und deren Auswirkung auf die Differenzierung dendritischer Zellen während der polymikrobiellen Sepsis

Pohlmann, Stephanie

Als dritthäufigste Todesursache in Deutschland handelt es sich bei der Sepsis um eine lebensbedrohliche Immunkomplikation. Neben schweren Organschäden kommt es zur Entwicklung einer langanhalten Immunsuppression, die das Risiko für nosokomiale Sekundärinfektionen erhöht. Dendritische Zellen (DC) spielen eine wesentliche Rolle in der Immunabwehr bei Infektionen. Sepsis führt zur Differenzierung von dysfunktionalen DC, denen die Fähigkeit fehlt eine effektive TH1-Antwort von T-Zellen auszulösen. Dies wird vermittelt durch die verstärkte Produktion des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10, bei meist verminderter IL-12-Produktion. Vorarbeiten wiesen darauf hin, dass bisher nicht charakterisierte CD11c+ Zellen im Knochenmark die DC-Differenzierung beeinflussen können. In dieser Arbeit wurden mit Hilfe des Mausmodells der „Zökalen Ligatur und Punktion“ (CLP) zelluläre Veränderungen des Knochenmarks in der akuten Phase der Sepsis, die zur Entstehung der DC-Dysfunktion führen könnten, untersucht. Bereits 24 Stunden nach CLP akkumulierten aus Monozyten differenzierte Ly6ChiDC (MoDC), CD4+T-Zellen, sowie CD4+DC im Knochenmark. Die, im Verlauf (36 Stunden nach CLP) weiter vermehrte Anzahl CD4+DC assoziierte mit einer Verschiebung der Zytokinbalance der aus dem Knochenmark generierten DC (BMDC) hin zum anti-inflammatorischen IL-10. Die vorhergehende Depletion CD4+DC aus dem Knochenmark hob diese Verschiebung auf. Phänotypisch ähneln die CD4+DC teilweise konventionellen DC aus der Milz aber auch inflammatorischen MoDC. In der frühen Phase der Sepsis (sechs bis zwölf Stunden nach CLP) wurde eine transiente S1P-abhängige Akkumulation CD4+DC in den mesenterialen Lymphknoten, der Milz und im Blut beobachtet. Die Akkumulation CD4+DC im Knochenmark konnte zudem durch systemische Blockade des S1P, sowie MyD88- und teilweise TLR2-abhängig verhindert werden. Diese systemische S1P-Blockade führte jedoch postseptisch zu einer erhöhten Anfälligkeit für die Sekundärinfektion mit P. aeruginosa. Während der akuten Phase der Sepsis ist die Bildung IL-10-produzierender BMDC mit der Akkumulation CD4+DC im Knochenmark assoziiert. Diese wandern vermutlich S1P-abhängig, möglicherweise unter Beteiligung von CD4+T-Zellen und Ly6ChiMoDC, über sekundäre lymphoide Organe und das Blut in das Knochenmark. Weitere Untersuchungen zur Herkunft der CD4+DC und ihrer Wirkung auf die DC-Differenzierung könnten zu Therapieansätzen für die Vermeidung der postseptischen Immunsuppression führen.

Sepsis is a life threatening disease that leads to a sustained susceptibility to nosocomial infections due to the development of immunosuppression. The induction of an effective TH1-response by T-cells is impaired by the differentiation of dysfunctional dendritic cells (DC) that predominantly produce the anti-inflammatory cytokine IL-10 and reduced pro-inflammatory IL-12. Recently, we could show, that jet undefined CD11c+ cells inside the bone marrow contribute to the induction of dysfunctional DC. Changes in the cellular composition of the bone marrow, which potentially impact the DC differentiation in vivo, were studied during the acute phase of sepsis (3 to 36 hours) by use of the murine sepsis model cecal ligation and puncture (CLP). The increase of Ly6Chi monocyte derived DC (MoDC) and CD4+T-cells in the bone marrow corresponded to the consecutive accumulation of CD4+DC 24 to 36 hours after CLP. Furthermore, this was associated with the differentiation of predominantly IL-10 producing bone marrow derived DC (BMDC). Previous depletion of CD4+DC inhibited this cytokine shift. In part CD4+DC in the bone marrow shared phenotypic similarities with splenic conventional DC (cDC) as well as inflammatory MoDC. An early (3 to 12 hours after CLP), transient S1P dependent accumulation of CD4+DC was observed in the mesenteric lymph nodes, the spleen and the blood. The appearance of CD4+DC in the bone marrow was abrogated by blockade of S1P receptors and in part dependent on MyD88 and TLR2. Indeed, this systemic blockade of S1P signaling enhanced the susceptibility for an infection with P. aeruginosa. During the acute phase of sepsis the differentiation of predominantly IL-10 producing BMDC is associated with the appearance of CD4+DC in the bone marrow. The accumulation of CD4+DC probably results in the S1P dependent migration trough the blood out of secondary lymphoid organs and could be promoted by CD4+T-cells and Ly6ChiMoDC in the bone marrow. Further studies should focus on the origin of CD4+DC and their impact on DC-Differentiation to investigate protective therapies to avoid post septic immunosuppression.

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Pohlmann, Stephanie: Mechanismen der Akkumulation von CD4+ dendritischen Zellen im Knochenmark und deren Auswirkung auf die Differenzierung dendritischer Zellen während der polymikrobiellen Sepsis. 2015.

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