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Computergestützte Modellierung von Protein-Ligand-Systemen

Sewczyk, Karsten

Biomoleküle können auf Basis ihrer Struktur, ihrer Dynamik oder der von ihnen eingegangenen Wechselwirkungen bzw. Funktion betrachtet werden. Die drei klassischen Verfahren der biomolekularen Modellierung, die für solche Untersuchungen verwendet werden sind die Homologie Modellierung, das Docking unddie Molekulardynamiksimulation (MD). In dieser Promotionsarbeit sollen diese drei Verfahren etabliert, angewendet und mit anderen Verfahren, wie elektrostatischen Modellen, Signifikanzanalysen, Clusteranalysen und Varianten der Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area (MMPBSA) Methode, weiterentwickelt werden, um die nachfolgenden Fragestellungen in drei biomolekularen Systemen zu untersuchen. Im ersten Fall werden verschiedene Glucose Dehydrogenase Isoenzyme des hyperthermophilen Archaeon Sulfolobus solfataricus untersucht und ihre Substratspezifität wird miteinander verglichen. Das Basisverfahren ist hier die Homologie Modellierung. Sie wird durch ein elektrostatisches Modell und ein Docking erweitert, um ein tieferes Verständnis ihrer Wechselwirkungen mit den Substraten zu erhalten. Im zweiten Fall wird die Chitinase B des Enterobakteriums Serratia marcescens mit bekannten Inhibitoren untersucht. Hier bildet das Docking die Grundlage und wird unter anderem mit dem MMPBSA Methode erweitert. Im letzten Fall werden verschiedene SH3 Domänen mit ihren Peptidliganden mittels MD untersucht. Die Simulationen werden dabei mit Signifikanzanalysen statistisch verglichen und geclustert. Daraus ergeben sich Strukturmodelle, die mit höherer Wahrscheinlichkeit zutreffen als Modelle, die mit gängigen Verfahren erzeugt werden.

Biomolecules can be analyzed with regard to their structure, dynamics, interactions, and function. Three standard methods for the analysis of these molecules are homology modeling, docking, and molecular dynamics (MD) simulation. In this dissertation, these three methods are established, tested and combined with additional techniques, such as electrostatic models, significance analysis, cluster analysis, and variants of the Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area (MMPBSA) method. I examine with these computational modeling methods three biomolecular systems: First, various glucose dehydrogenase isoenzymes of the hyperthermophilic archaeon Sulfolobus solfataricus are studied and their respective substrate specificity are compared. Here, the main method is homology modeling. It is enhanced by electrostatic models and docking in order to obtain a deeper understanding of the interactions between enzymes and ligands. Second, chitinase B of the enterobacterium Serratia marcescens is investigated, including its interactions with known inhibitors. The results from an initial docking simulations are refined by subsequent calculations with the MMPBSA method. Third, different SH3 domains are examined in complex with their peptide ligands by MD simulations. The simulations are compared statistically with a significance analysis method and clustering. The outcome of these analyses promise to be more realistic models than models developed by conventional methods.

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Sewczyk, Karsten: Computergestützte Modellierung von Protein-Ligand-Systemen. 2015.

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