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Charakterisierung und Modifikation regulatorischer T-Zellen während der mCMV-Infektion

Jost, Nils Hagen

Cytomegalieviren etablieren in ihren Wirten latente Infektionen, die in immunkompetenten Personen bei Erstinfektion nur wenige Symptome auslösen. Bei Immunsuppression, wie sie beispielsweise bei HIV- oder Transplantationspatienten auftritt, kann eine Reaktivierung des latenten Virus erfolgen. Eine Reaktivierung oder auch eine Erstinfektion unter Immunsuppression führt zu lebensbedrohlichen systemischen Infektionen in Patienten. Im Laufe der Koevolution mit ihren Wirtsorganismen haben Cytomegalieviren verschiedene Mechanismen entwickelt mit denen sie die Immunantwort des Wirts unterdrücken können. Welche Rolle regulatorische T-Zellen (Tregs), für die in den letzten Jahren in mehreren Infektionskrankheiten ein immunsuppressiver Einfluss beschrieben wurde, in der mCMV-Infektion spielen, ist allerdings nicht endgültig verstanden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen zum ersten Mal, dass Tregs in vivo die Immunantwort während der akuten mCMV-Infektion im Balb/c Mausstamm supprimieren. Zwar konnte im Verlauf der akuten Infektion in der Milz, Lunge und den Speicheldrüsen keine Erhöhung des Anteils an Tregs ermittelt werden, allerdings zeigten sie einen erhöhten Aktivierungsstatus, der über die Messung der Expression des Markermoleküls CD25 nachgewiesen werden konnte. Darüber hinaus führte die spezifische Depletion von Foxp3+ Tregs zu einer verstärkten Immunantwort und zu einer signifikanten Verringerung der Viruslast im Vergleich zu nicht-depletierten infizierten Geschwistertieren. Die verstärkte Immunantwort war besonders in den CD4+ und CD8+ T-Zellpopulationen nachzuweisen. Dabei wurde jeweils ein erhöhter Anteil an GzmB- und IFNγ-produzierender Zellen gemessen. Interessanterweise wurde bei Analysen von mCMV-infizierten IL-10-GFP Reportermäusen eine erhöhte Expression von IL-10 nicht nur in CD4+ CD25+ Tregs sondern auch in CD4+ CD25- T-Zellen im Vergleich zu nicht-infizierten Geschwistertieren gemessen. Die T-Zell-spezifische Inaktivierung von IL-10 in IL-10flx x CD4cre Mäusen führte innerhalb der CD4+ T-Zellen zu einem stark erhöhten Anteil an IFNγ-exprimierenden Zellen im Vergleich zu CD4+ T-Zellen aus infizierten WT-Mäusen, der mit einer signifikant verringerten Viruslast einherging. Die Treg-spezifische Inaktivierung von IL-10 hatte hingegen keinen Einfluss auf die Immunantwort und die Viruslast. Demzufolge scheinen verschiedene Populationen von Tregs, nämlich CD4+ Foxp3+ Tregs und CD4+ Foxp3- IL-10+ Tregs, an der Immunsuppression während der akuten Phase der mCMV-Infektion beteiligt zu sein. Die gezeigten Daten weisen darauf hin, dass IL-10-produzierende CD4+ T-Zellen besonders auf CD4+ IFNγ-produzierende T-Zellen supprimierend wirken, während Foxp3+ Tregs zusätzlich CD8+ T-Zellen und zu einem geringen Maße auch NK-Zellen supprimieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit erweitern somit unsere Kenntnisse der immunsuppressiven Mechanismen, die zu einer unzureichenden Immunantwort während der mCMV-Infektion führen. Sie könnten somit zur Entwicklung neuer Therapien basierend auf einer Modifikation von T-Zellantworten zur Bekämpfung einer akuten hCMV-Infektion beitragen.

Cytomegaloviruses (CMV) establish latent infections in their hosts with only slight symptoms in immunocompetent patients at a primary infection. Under immunosuppression, as in HIV-infected or transplantation patients, reactivation of latent virus can occur. Reactivation – or primary infection – under immunosuppression can lead to a life-threatening, systemic infection. In the course of co-evolution CMVs developed a diverse arsenal of mechanisms to evade the immune control of their hosts. There is a growing body of evidence that regulatory T-cells (Tregs) play a pivotal role in the immune suppression during infection diseases. Their influence during CMV infections has not been fully understood. The results of this thesis show for the first time that Tregs suppress the immune response during mCMV infections in Balb/c mice. While there was no increase in the frequency of Tregs in spleen, lung and salivary glands, they showed a higher activation status. This was determined by quantifying the expression of the marker molecule CD25. Specific depletion of Foxp3+ Tregs led to a more effective immune response during mCMV infection and decreased viral loads in comparison to non-depleted infected control animals. The effect on the immune response was most obvious in CD4+ and CD8+ T-cell-pools. Within these populations a higher frequency of GzmB- and IFNγ-producing cells was found. Interestingly, analyses revealed a higher expression of IL-10 not only in CD4+ CD25+ Tregs but also in CD4+ CD25- T-cells using mCMV infected IL-10-GFP reporter-mice in comparison to non-infected control mice. T-cell specific inactivation of IL-10 in infected IL10flx x CD4cre mice led to an increased frequency of CD4+ IFNγ-producing cells. That was accompanied with a decrease in viral loads in comparison to infected WT-mice. IL-10 inactivation within the Treg-population had no influence on the immune response or viral loads. Therefore, there seem to be different Treg-populations which have an immunosuppressive effect at acute mCMV-infections, e.g. CD4+ Foxp3+ Tregs and CD4+ Foxp3- IL-10+ Tregs. The data shown indicate that IL-10-producing CD4+ T-cells suppress especially CD4+ IFNγ-producing T-cells, whereas Foxp3+ Tregs additionally suppress CD8+ T-cells and to a minor degree also NK-cells. The results of this thesis extend our knowledge of immunosuppressive mechanisms that lead to an ineffective immune response during mCMV infections. These findings could contribute to the development of new therapeutic strategies based on a modification of T-cell responses for the treatment of acute hCMV infections.

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Jost, Nils Hagen: Charakterisierung und Modifikation regulatorischer T-Zellen während der mCMV-Infektion. 2014.

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