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Synthese von Boronsäurederivaten als Modulatoren für Proteasen

Mönig, Timon

Die vorliegende Dissertation beinhaltet drei Themen. Im ersten Teil der Arbeit wurde eine Bibliothek C-terminal mit einer Aminoboronsäure modifizierter Peptide synthetisiert und diese auf ihre inhibitorische Wirkung gegenüber verschiedenen Serinproteasen getestet. DieSynthese der Inhibitoren erfolgte dabei als konvergente Bausteinsynthese. Matteson-Chemie wurde zur stereoselektiven Synthese der Aminoboronsäuren verwendet. Die dabei erhaltenen Aminoboronsäure-pinandiolester wurden dann auf kleine geschützte Peptide gekuppelt. Die abschließende Spaltung des Pinandiolesters und die Entfernung der permanenten Seitenkettenschutzgruppen lieferten die gewünschten Inhibitoren. In Kooperation mit verschiedenen Arbeitsgruppen wurden die synthetisierten Inhibitoren auf die Proteasen DegP, HtrA1, DegS, Tsp, Elastase und die chlamydiale Serinprotease CPAF getestet. In Tabelle 1 wurden die besten Inhibitoren für die untersuchten Proteasen zusammengefasst. Die Inhibitoren DRYIRY-D-BoroNorleucin und DRFWRY-D-BoroNorleucin stellten diepotentesten Inhibitoren für CPAF dar. Das zweite Kapitel behandelt Studien zur Synthese eines cyclischen Depsipeptids, das einen Boronsäureester im Ring enthält. Diese cyclischen Boronsäureester sollten analog zu den Ahp-Cyclodepsipeptiden als kanonische Inhibitoren wirken. Das Ziel des Projekts war die dabei Entwicklung und Synthese eines entsprechenden cyclischen Boronsäureester- Inhibitors für die Serinprotease DegS. Zum Design des Inhibitors wurde die Struktur von RseA, dem einzigen bekannten Substrat von DegS, herangezogen und diese in die kanonische Struktur eingebaut. Aufgrund von Zeitproblemen konnte dieser Teil des Projekts jedoch nicht beendet werden, sondern nur erste Machbarkeitsstudien durchgeführt werden. Das Thema des dritten Kapitels ist die Synthese von Kahalide F und einer fluoreszenten Sonde dieses Naturstoffs. Kahalalide F zeigt eine starke Zytotoxizität gegen verschiedene Krebszelllinien. Der Naturstoff Kahalalide F konnte erfolgreich mit einer Ausbeute von 3 % über 18 Stufen synthetisiert werden. Ebenfalls konnte eine biologisch aktive Rhodaminsonde des Naturstoffs erfolgreich dargestellt werden. Beide Substanzen wurden in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Hemmo Meyer auf CV1 Zellengetestet und die Zytotoxizität konnte bestätigt werden. Mit der Hilfe der Fluoreszenzsonde konnte gezeigt werden, dass sich Kahalalide F in den Lysosomen und Endosomen der Zellen anreichert. Abb. 1 zeigt die Strukturen von Kahalalide F und der mit Rhodamin modifizierten Sonde des Naturstoffs.

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Zitierform:

Mönig, Timon: Synthese von Boronsäurederivaten als Modulatoren für Proteasen. 2015.

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