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Chemische Kanzerogenese im peripheren Nervensystem : Charakterisierung prämaligner und maligner Schwann-Zellen in immunkompetenten und immundefekten BD Ratten

Lipp, Diana

Über 90% der Ratten des tumorsensiblen BDIX Stamms entwickeln nach einmaliger Gabe des Karzinogens Ethylnitrosoharnstoff (ENU) am 1. Postnataltag maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNST) des N. trigeminus. Ratten des BDIV Stamms sind dagegen nahezu vollständig tumorresistent. Dennoch sind schon kurz nach Kanzerogenexposition in den N. trigemini beider Stämme prämaligne Schwann-Zellen nachzuweisen, die eine Punktmutation im Neu/Erbb2 Gen tragen. Diese Zellen werden bei der resistenten BDIV Ratte ab Tag 90 wieder eliminiert, woran das Immunsytem beteiligt zu sein scheint, da nach Entfernung des Thymus ca. 20% der BDIV Ratten MPNST ausbildeten. In der vorliegenden Arbeit wurden die Schwann-Zellen der immunkompetenten sowie thymektomierten BD Ratten anhand molekularer Marker untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass in etwa der Hälfte der thymektomierten Tiere Zellen mit prämaligner Morphologie nachweisbar waren, die im Vergleich zu euthymischen Ratten eindeutig länger persistierten. Darüber hinaus scheint die eingeschränkte Immunkompetenz die Expansion prämaligner Schwann-Zellen mit anderen genetischen Aberrationen zuzulassen, da nicht alle prämalignen Schwann-Zellverbände bzw. MPNST die Neu/Erbb2 Mutation trugen. Andererseits deutet die Tatsache, dass ca. 50% der Nerven frei von Veränderungen waren und, dass in einigen N. trigemini der älteren thymektomierten BDIV Ratten prämaligne Schwann-Zellen nachweisbar waren, aus denen – zumindest für einen längeren Zeitraum - keine Tumoren entstanden sind, darauf hin, dass es neben den T-Zellen weitere resistenzvermittelnde Faktoren gibt, die möglicherweise verbliebene prämaligne Zellen eliminieren oder in ihrer Progression zum malignen Phänotyp stoppen können. Weiterhin wurde versucht prämaligne und maligne Schwann-Zellen durch die Expression des niedrig affinen Nervenwachstumsfaktorrezeptors (Ngfr) zu charakterisieren. Es zeigte sich, dass bei den prämalignen Zellen in den N. trigemini ENU behandelter euthymischer BDIV Ratten eine enge Korrelation zwischen Ngfr Expression und der Neu/Erbb2 Mutation besteht. Das gleiche galt für MPNST, die in (BDIV x BDIX) x BDIX Hybriden entstanden sind. Diese Korrelation ist jedoch bei den prämalignen Zellen in den N. trigemini ENU-behandelter thymektomierter BDIV Ratten sowie in den daraus resultierenden MPNST durch die Anwesenheit (prä)maligner Zellen mit anderen Mutationen entkoppelt. Ngfr könnte daher als potentieller durch Immunhistochemie detektierbarer Marker die in situ Früherkennung (prä)maligner Schwann-Zellen mit und ohne die Neu/Erbb2 Mutation im N. trigeminus ermöglichen, wodurch die Abläufe während der ENU induzierten Kanzerogenese der BD Ratten sowie die Rolle des Immunsystems besser analysiert und verstanden werden könnten.

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Lipp, Diana: Chemische Kanzerogenese im peripheren Nervensystem. Charakterisierung prämaligner und maligner Schwann-Zellen in immunkompetenten und immundefekten BD Ratten. 2014.

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