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Die funktionelle Bedeutung der Interaktion von löslichem CEACAM8 und CEACAM1 auf naiven B-Zellen und aktivierten Lymphozyten

Kellich, Miriam

Ein gut funktionierendes Immunsystem basiert auf der Verarbeitung positiver und negativer Signale. Durch Zytokine und Zell-Zell-Interaktion über spezifische Oberflächenrezeptoren wird dieses System auf komplexe Art und Weise reguliert. Die carcinoembryonic-antigen-related cell-adhesion molecules (CEACAMs) repräsentieren eine Gruppe von multifunktionellen Adhäsionsrezeptoren, die erst in den vergangenen Jahren als Modulatoren der Immunzellfunktion an Aufmerksamkeit gewonnen haben. Jedoch wird die Rolle von CEACAM1, dem Gründermolekül dieser Proteinfamilie, als Regulator der T- und B-Zell-Funktion kontrovers diskutiert. In der vorliegenden Arbeit konnten wir die bereits beschriebene aktivierungsinduzierte Hochregulation von CEACAM1 auf der Oberfläche humaner mononukleärer Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) durch Interleukin 2, Interleukin 7 und anti-CD3/anti-CD28 bestätigen. Ergänzend zeigten wir, dass aktivierte Zellen neben der langen (L) zytoplasmatischen Isoformvariante auch kurze (S) zytoplasmatische Isoformen von CEACAM1-4 bzw. CEACAM1-3 exprimierten. Des Weiteren konnten wir nachweisen, dass aktivierte PBMCs neben CEACAM1 auch eine signifikante CEACAM6-Expression aufweisen. Da für Epithelzellen eine Modulation der CEACAM1-vermittelten Signale durch das L/S-Isoformenverhältnis sowie die Koexpression von CEACAM6 beschrieben wurde, weisen diese Befunde darauf hin, dass die Regulation der CEACAM1-vermittelten Effekte auf Lymphozyten komplexer ist, als bisher angenommen. Durch die erstmalige Verwendung eines physiologischen CEACAM1-Liganden, in Form von löslichem CEACAM8, konnten wir CEACAM1 als einen potenten kostimulatorischen Rezeptor der B-Zell-Rezeptor-vermittelten Zellproliferation in naiven B-Zellen identifizieren. Gleiches konnte auch für naive T-Zellen gezeigt werden. Interessanterweise fanden wir, dass lösliches CEACAM8 auf zuvor durch Zytokine aktivierte Lymphozyten keinen kostimulatorischen Effekt mehr hat. Dies weist auf einen funktionellen Unterschied der CEACAM1-vermittelten Signale zwischen naiven und aktivierten Lymphozyten in vivo hin. Eine mögliche Erklärung hierfür sind die oben beschriebenen Veränderungen im CEACAM-Expressionsmuster durch Zellaktivierung. In dieser Arbeit charakterisierten wir das von Granulozyten ausgeschüttete lösliche CEACAM8 somit erstmalig als neuen potenten Effektor der Immunantwort. Der in dieser Arbeit gezeigte kostimulatorische Effekt von löslichem CEACAM8 auf die Proliferation naiver Lymphozyten weist auf seine potentielle Rolle als Modulator von Entzündungen, Autoimmunerkrankungen oder Wundheilungsprozessen hin. Hierdurch ergeben sich möglicherweise neue Ansätze für pathophysiologische Zusammenhänge und pharmakologische Interventionsmöglichkeiten immunologisch bedingter Erkrankungen.

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Kellich, Miriam: Die funktionelle Bedeutung der Interaktion von löslichem CEACAM8 und CEACAM1 auf naiven B-Zellen und aktivierten Lymphozyten. 2014.

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