PT Unknown
AU Ohs, I
TI Verbesserung einer adenovirus-basierten anti-retroviralen Vakzine durch Verwendung genetischer Adjuvanzien
PD 04
PY 2014
LA de
AB Die Induktion effektiver neutralisierender Antikörperantworten durch eine anti-retrovirale Vakzine ist nach wie vor ein herausforderndes Problem. Im FV-Modell wurde daher der adjuvante Effekt verschiedener Cytokin-kodierender adenoviraler Vektoren in der anti-retroviralen Immunisierung untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Impfeffizienz des expression/display-Vektors Ad.pIXgp70 durch die Koimmunisierung mit adenoviralen Vektoren, die die Cytokine IL5, IL6, IL23 oder CCL1 exprimierten, deutlich verbessert werden konnte. Dieser Impfschutz spiegelte sich in reduzierten Viruslasten und einer besseren Kontrolle über die FV-induzierte Splenomegalie wider und korrelierte mit starken neutralisierenden Antikörperantworten nach der Belastungsinfektion. Die stärksten Effekte wurden durch Koimmunisierung mit Ad.IL5 und Ad.IL23 erzielt; dabei konnten trotz einer hohen Infektionsdosis nur in einzelnen Tieren Viruslasten nachgewiesen werden konnten. Da dieser sehr gute Schutz bedingt durch die verwendeten Vakzinkombinationen ausschließlich CD4+ T Zellen und neutralisierende Antikörper auslöste, wurde die Impfung zusätzlich durch den CTL-induzierenden Vektor Ad5.TxnGagL erweitert. Der dadurch induzierte Schutz korrelierte mit hohen neutralisierenden Antikörpertitern sowie CD4+ und CD8+ T-Zellantworten, und war vergleichbar mit dem eines lebend-attenuierten Impfstoffs, der bisher einzigen effektiven Vakzine. 
Zudem zeigte sich ein starker adjuvanter Effekt durch einen adenoviralen Vektor, der ein Fusionsprotein aus Thioredoxin und dem viralen Oberflächenprotein gp70 kodierte. Die Immunisierung mit diesem Vektor zusammen mit Ad.pIXgp70 induzierte einen sehr guten Schutz, der ebenfalls durch hohe neutralisierende Antikörpertiter vermittelt wurde. Allerdings konnten diese Impferfolge durch einen neuen Vektor Ad.secTxngp70pIXgp70, der die Eigenschaften beider Vektoren in einem rekombinanten Adenovirus kombinieren sollte, nicht erzielt werden.
In der chronischen FV-Infektion wurden in Pilotexperimenten adenovirale Vektoren zur therapeutischen Immunisierung eingesetzt. Die Immunisierung mit IL5-adjuvantiertem Ad.pIXgp70 hatte genauso wie die Kombination aus Ad5.env und CCL3- bzw. IFNα4-kodierenden Vektoren keinen Einfluss auf die chronische Viruslast. Auch die Impfung mit dem CTL-induzierenden Vektor Ad5.TxnGagL mit vorheriger Präimmunisierung mit Ad5.IL4 konnte die Viruslast in den chronisch infizierten Tieren nicht senken. In einzelnen Tieren wurden nach Präimmunisierung mit Ad5.IFNγ oder der Stimulation des Immunsystems durch Ad5.IL23 und anschließender Impfung mit Ad5.TxnGagL niedrigere Viruslasten im Vergleich zu unbehandelten, chronisch infizierten Kontrolltieren detektiert.

In dieser Arbeit konnten durch den Einsatz genetischer Adjuvanzien neue Impfstrategien etabliert und erstmals ein mit einem lebend-attenuierten Retrovirus vergleichbarer Immunschutz durch adenovirale Vektoren induziert werden.
ER