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Die CCN Proteine CCN1 (CYR61) und CCN3 (NOV) : Regulatoren der Trophoblastproliferation und -migration

Kipkeew, Friederike

Die Migration und Invasion des extravillösen Trophoblasten in die maternale Dezidua sind zentrale Prozesse der Entwicklung der humanen Plazenta. Extravillöse Trophoblastzellen ersetzen dabei die Endothelzellen, die die maternalen Spiralarterien auskleiden und wandeln sie in uteroplazentare Gefäße mit stark vergrößertem Gefäßdurchmesser und geringem Widerstand um. Dieser Prozess ermöglicht eine adäquate Durchblutung des intervillösen Raumes zur optimalen Versorgung des Embryos mit Nährstoffen und Sauerstoff. Hierfür stellen die proliferierenden Trophoblastzellen der plazentaren Zellsäule einen ständigen Nachschub für die extravillösen Trophoblastzellen dar, die in die maternale Dezidua invadieren. Gleichzeitig muss aber die Proliferation der invadierenden Trophoblastzellen unterdrückt werden, damit es nicht zu einer unkontrollierten krebsartigen Vermehrung kommt, wie z.B. beim Chorionkarzinom. In normalen Schwangerschaften ist die Trophoblastinvasion strikt reguliert. Schwangerschaftserkrankungen wie die Präeklampsie, die mit einer unzureichenden Invasion des Trophoblasten in die Dezidua einhergehen und durch einen mangelnden vaskulären Umbau gekennzeichnet sind, unterstreichen die Bedeutung dieser strikten Regulation. In der humanen Plazenta werden die matrizellulären Proteine CCN1 und CCN3 insbesondere in den Endothelzellen der Gefäße, den stromalen Zellen und den Trophoblast-Riesenzellen exprimiert und weisen ansteigende Expressionslevel im Verlauf einer Schwangerschaft auf. Im Vergleich dazu sind die Expressionslevel beider Proteine in präeklamptischen plazentaren Geweben vermindert, was wiederum die Relevanz von CCN1 und CCN3 in diesem Zusammenhang verdeutlicht. In der vorliegenden Arbeit lag der Fokus auf der Untersuchung der Rolle von CCN1 und CCN3 in der Regulation der Migration und Proliferation der Trophoblastzellen an der feto-maternalen Schnittfläche. Anhand der plazentaren Trophoblastzelllinie SGHPL-5 konnte eine proliferationshemmende Wirkung von CCN1 und CCN3 sowie die Induktion eines G0/1-Zellzyklusarrestes nachgewiesen werden. Beide Proteine induzierten die Aktivierung des Notch1-Rezeptors und seines Zielgens p21, was auf einen direkten Einfluss auf die Zellzyklusregulation hindeutete. Weiterhin verursachten CCN1 und CCN3 eine gleichzeitige Akkumulierung von p21 und Cyclin D1, die von einer verstärkten Seneszenz-assoziierten β-Galaktosidase-Aktivität und einer gesteigerten Expression des Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitors und Seneszenzmarkers p16 begleitet wurde. Diese Befunde sind charakteristische Marker für die zelluläre Seneszenz. CCN1 und CCN3 scheinen also die Proliferationskapazität zu reduzieren, indem sie die Trophoblastzellen in einen seneszenten Zustand überführen. SGHPL-5 Zellen zeigten außerdem bei Behandlung mit CCN1 und CCN3 eine gesteigerte Migrationskapazität. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die migrationsfördernde Wirkung von CCN1 und CCN3 über das Integrin α5β1 reguliert und durch Aktivierung der fokalen Adhäsionskinase und der Akt-Kinase gesteigert wird. CCN1 und CCN3 wirken also proliferationshemmend und gleichzeitig migrationsfördernd. Je nach Rezeptor könnten sie daher wichtige Regulatoren für den Prozess der Differenzierung der proliferierenden Trophoblastzellen der Zellsäule in den nicht mehr proliferierenden, invadierenden Phänotyp darstellen, indem sie den Ausstieg aus dem Zellzyklus und die Migrationseigenschaften fördern. Dies lässt sich auch auf die Plazenta in vivo übertragen, da der Rezeptor Notch1 proximal in der Zellsäule und der Rezeptor Integrin α5β1 distal in den invadierenden EVTs exprimiert werden und somit über die spezifischen Rezeptoren ein räumlich angeordnetes Wirkspektrum erzielt.

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Kipkeew, Friederike: Die CCN Proteine CCN1 (CYR61) und CCN3 (NOV). Regulatoren der Trophoblastproliferation und -migration. 2014.

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