PT Unknown
AU Volckmar, A
TI Weiterführende Analyse von Adipositas-Kandidatengenen in der chromosomalen Region 16p11.2, die in genomweiten Assoziationstudien identifiziert wurde
PD 11
PY 2013
LA en
AB Die Heritabilität der BMI-Varianz ist hoch. Durch große Genom-weite Assoziationsstudien wurden in der chromosomalen Region 16p11.2 zwei SNPs (rs7498665, rs7359397) identifiziert, die mit Adipositas assoziiert sind. In dieser Region befinden sich die Gene  SH2B1, APOB48R und SULT1A2. SH2B1 ist ein solides Adipositas-Kandidatengen, da es ein wichtiger Vermittler der Leptin- und Insulinrezeptor-Aktivität ist und dabei mehrere nachgeschaltete Signalwege beeinflusst. Die Sh2b1 knockout Maus ist hyperphag und adipös, außerdem weist sie Hyperlipidemie, Leptinresistenz, Hyperglycämie, Insulinresistenz und Glukoseintoleranz auf. Der Makrophagenrezeptor APOB48R bindet Chymolmikrone, die Tryglycerid-reiche Lipoproteine enthalten, nach Aktivierung durch apoB48. Zusätzlich soll er Nahrungsfette und fettlösliche Vitamine für reticuloendotheliale Zellen bereitstellen. SULT1A2 könnte das Körpergewicht über die Regulation von Geschlechtshormonen wie Östrogenen und Androgenen beeinflussen. Viele Hormone werden von SULT1A2 sulfoniert.
In dieser Arbeit wurden die kodierenden Regionen der Gene SH2B1, APOB48R und SULT1A2 bei 95 extrem adipösen Kindern und Jugendlichen mit dHPLC und SSCP auf (seltene) Mutationen untersucht. Gefundene kodierende Varianten wurden in unabhängigen Studiengruppen von bis zu 11,406 adipösen und übergewichtigen Fällen und 4,568 normalgenwichtigen Kontrollen auf Assoziation zu Adipositas analysiert (RFLP, ARMS PCR, TaqMan SNP Genotypisierung, MALDI TOF). Der Einfluss zweier kodierender Varianten in SH2B1 (rs7498665 [Thr484Ala], βThr656Ile/γPro674Ser) auf STAT3-vermitteltes Leptinsignalling wurde in vitro untersucht. Zusätzlich wurde der Einfluss von häufigen kodierenden Varianten (rs7498665 und rs180743 [APOB48R Pro419Ala]) auf die Ergebnis einer einjährigen Lebensstil-Interventionsstudie (“Obeldicks”) bezüglich Gewichtsreduktion und anthropometrische Parameter analysiert.
Alle untersuchten Gene enthielten bekannte Varianten und neue Mutationen. Nur für häufige kodierende Varianten ließ sich Assoziation zu Adipositas nachweisen: SH2B1 (rs7498665 [Thr484Ala]; p=0.019, OR= 1.19) und APOB48R (rs180743 [Pro419Ala]; p=0.002, OR=1.17 und rs3833080 [Ala345_Gly346insdelAlaGlyThrAlaSerGlyGlyGluGluAlaGly]; p=0.003, OR= 1.25). Die SH2B1-Variante rs7498665 und die seltene Mutation βThr656Ile/γPro674Ser zeigten in vitro beide keinen Einfluss auf Leptinsignalling. Die Adipositas-Risikoallele der kodierenden SNPs in SH2B1 und APOB48R zeigten keinen Effekt auf Gewichtsverlust und verwandte Parameter wie Blutdruck, Blutfette und HOMA IR nach der  einjährigen Lebensstil-Interventionsstudie, obwohl die übergewichtigen und adipösen Kinder insgesamt den BMI SDS reduzierten und andere Parameter verbesserten. Andere Gene in der Region (SULT1A1 und SULT1A2, TUFM) enthielten keine Varianten, die mit Adipositas assoziiert waren. Weitere funktionelle Studien zu den hier beschriebenen Varianten mit Adipositas-Assoziation wären von großem Interesse.
ER