@PhdThesis{duepublico_mods_00032439,
  author = 	{Gigel, Carola},
  title = 	{Vergleichende Analyse der anti-Bcl-2 Antisense-Oligonukleotide SPC2996 und Oblimersen in pr{\"a}klinischen Modellen der chronischen lymphatischen Leuk{\"a}mie},
  year = 	{2013},
  month = 	{Nov},
  day = 	{12},
  keywords = 	{Antisense Oligonukleotide; Chronische lymphatische Leuk{\"a}mie},
  abstract = 	{Das antiapoptotische Protein „B-cell-lymphoma 2`` (Bcl-2) spielt eine bedeutende Rolle f{\"u}r das {\"U}berleben von Zellen der chronischen lymphatischen Leuk{\"a}mie (CLL) und k{\"o}nnte sich daher als Zielstruktur f{\"u}r die Entwicklung neuer Therapieans{\"a}tze eignen. In dieser Arbeit wurden mit Hilfe verschiedener pr{\"a}klinischer in vitro und vivo CLL-Modelle die pharmakologischen Effekte der anti-Bcl-2 Antisense Oligonukleotide (AODN) Oblimersen und SPC2996 unter Ber{\"u}cksichtigung ihrer unterschiedlichen chemischen und r{\"a}umlichen Struktur charakterisiert. 
Unter Verwendung der MEC-1 Leuk{\"a}miezelllinie konnte in vitro gezeigt werden, dass Oblimersen und SPC2996 ihre molekulare Zielstruktur Bcl-2 sowohl auf mRNA- als auch Proteinebene herunterregulieren k{\"o}nnen. Diese Ergebnisse konnten allerdings nicht auf prim{\"a}re CLL-Zellen, bei denen weder eine Regulation von Bcl-2 noch eine Beeinflussung des Zell{\"u}berlebens nachgewiesen werden konnte, {\"u}bertragen werden. Nach Aufnahme in das Zytoplasma war mit Hilfe der konfokalen Fluoreszenzmikroskopie eine endosomale Anreicherung fluorochrom{\textlnot}markierter AODN zu beobachten. {\"U}ber eine Aktivierung des endosomalen Toll-like-Rezeptor-9 (TLR-9) induzierten die AODN eine Reihe von Nebeneffekten in den CLL-Zellen. So konnte zum Beispiel neben der Aussch{\"u}ttung der proinflammatorisch wirksamen Zytokine MIP-1 alpha und TNF-alpha eine Heraufregulation der membranst{\"a}ndigen Aktivierungsmarker CD20 und CD40 und eine gesteigerte Adh{\"a}sion der CLL-Zellen an M2-10B4 Stromazellen nachgewiesen werden. Die vergleichende Analyse beider AODN ergab, dass SPC2996 eine st{\"a}rkere Herunterregulation der Bcl-2 Zielstruktur und geringere TLR-9-vermittelte Nebeneffekte induzierte als Oblimersen. Da sich die Basensequenz der beiden AODN nur unwesentlich unterscheidet, ist das pharmakologisch g{\"u}nstigere Wirkprofil von SPC2996 wahrscheinlich auf die LNA-Modifikation zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. Im CLL NOD/SCID („Non-obese diabetic/Severe combined immune deficiency``) Xenograft-Modell war in {\"U}bereinstimmung mit den klinischen Phase-1 Ergebnissen von SPC2996 eine AODN-induzierte Umverteilung der transplantierten leuk{\"a}mischen Zellen aus dem Blut und der Milz in das Knochenmark der Empf{\"a}ngertiere zu beobachten.},
  url = 	{https://duepublico2.uni-due.de/receive/duepublico_mods_00032439},
  file = 	{:https://duepublico2.uni-due.de/servlets/MCRFileNodeServlet/duepublico_derivate_00034166/Dissertation_Gigel.pdf:PDF},
  language = 	{de}
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