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Der Effekt von VEGF aus myeloischen Zellen auf die Entstehung von Tumorrezidiven nach chemotherapeutischer Behandlung

Klose, Ralph

Der Prozess der Angiogenese ist entscheidend für das Wachstum und die spätere Metastasierung maligner Tumore. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ist dabei für die Rekrutierung und Proliferation von Endothelzellen sowie die Bildung neuer Blutgefäße von zentraler Bedeutung und gilt als Hauptmediator der Tumorangiogenese. Trotz vielversprechender Ergebnisse antiangiogener Therapieansätze, die auf eine Gefäßnormalisierung im Tumor abzielen und dadurch initial die Effizienz einer chemotherapeutischen Behandlung steigern, herrscht in vielen Fällen unzureichende Kenntnis über langfristige Effekte und mögliche Auswirkungen auf die Rezidivbildung des Tumors. Myeloische Zellen, darunter tumorassoziierte Makrophagen, sind in der Lage, den Tumor zu infiltrieren und tragen durch die Sezernierung von VEGF entscheidend zur Bildung neuer Blutgefäße bei. Die genetische Inaktivierung von VEGF in myeloischen Zellen führt dabei in einem murinen Modell für subkutane Lewis Lung Carcinoma- und B16F10-Tumore nach Chemotherapie zu einem verzögerten Tumorrezidiv mit signifikant kleinerem Tumorvolumen im Vergleich zu behandelten Wildtyp-Tumoren. Durch eine Normalisierung tumoraler Gefäße und dadurch verbesserte Sauerstoffversorgung des Tumors in Abwesenheit von myeloid Zell-spezifischem VEGF bewirkt die chemotherapeutische Behandlung mit Cisplatin eine verstärkte Seneszenzinduktion in Tumorzellen, die infolge einer vermehrten Sezernierung immunmodulierender Faktoren insbesondere die Rekrutierung Natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) in den Tumor fördern, welche im Gegenzug seneszente Zellen erkennen und eliminieren. Die Depletion intratumoraler NK-Zellen nach chemotherapeutischer Behandlung resultiert in der Akkumulation seneszenter Zellen und Zunahme des Tumorvolumens nach Tumorrezidiv in Mäusen mit einer spezifischen VEGF-Inaktivierung in myeloischen Zellen und unterstützt somit die Theorie einer NK-Zell-abhängigen Immunüberwachung seneszenter Zellen. Die Transplantation chemotherapeutisch behandelter WT- und KO-Tumore in naïve C57-Bl6/J-Mäuse induziert unabhängig vom Gefäßphänotyp und der Oxygenierung des Tumors erneut eine stärkere Infiltration von KO > C57Bl6/J-Tumoren durch Immunzellen, einhergehend mit einem verlangsamten Tumorwachstum und vermehrter Eliminierung seneszenter Zellen im Vergleich zu WT > C57Bl6/J-Tumoren. Ein verzögertes Tumorrezidiv nach Chemotherapie durch die Deletion von VEGF in myeloischen Zellen ist demnach von einer Tumorzell-intrinsischen Seneszenzantwort abhängig. Die Möglichkeit einer verbesserten Seneszenz-induzierten Immunüberwachung infolge einer Normalisierung tumoraler Blutgefäße bietet somit eine neue Grundlage für antiangiogene Behandlungsstrategien.

The process of angiogenesis is a hallmark of tumorigenesis and Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) is considered to be one of the most important pro-angiogenic factors. VEGF promotes tumor angiogenesis through several mechanisms, including enhanced endothelial cell proliferation and survival, increased migration and invasion of endothelial cells as well as increased permeability of existing vessels. Tumor-infiltrating myeloid cells, including tumor-associated macrophages, represent besides tumor cells a major source of VEGF and deletion of VEGF specifically in myeloid cells leads to normalization of intratumoral blood vessels, improved tumor oxygenation and increased susceptibility to cytotoxic agents. However, most of the murine models focus on the initial response of tumors to antiangiogenic therapy and/or conventional therapies like chemotherapy. Therefore, studies on tumor relapse are rare. The loss of VEGF in myeloid cells leads to sustained vascular normalization, improves the chemotherapy-induced reengagement of a tumor cell-intrinsic senescence program and delayes tumor recurrence significantly. The beneficial effects of targeting VEGF in myeloid cells and vascular normalization on tumor recurrence critically depend on an enhanced recruitment of natural killer cells attracted by a distinct cytokine response including increased expression of Interleukin-12 and -18. Noteworthy, even transplantation of tumor cells from treated animals deficient for myeloid cell-derived VEGF into new naïve C57Bl6/J mice phenocopies the improved immune response as initially observed in the host animals. However, in naïve host mice the enhanced immune response occurred irrespective of tumor oxygenation and intratumoral VEGF-levels. These results indicate that vascular normalization by targeting VEGF in myeloid cells can improve the therapeutical outcome that critically depends on the initial induction of a tumor cell-intrinsic senescence response followed by a robust immune response. These results provide a new rationale for novel treatment strategies combining vascular normalization and senescence induction therapies.

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Klose, Ralph: Der Effekt von VEGF aus myeloischen Zellen auf die Entstehung von Tumorrezidiven nach chemotherapeutischer Behandlung. 2013.

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