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Charakterisierung der funktionellen Bedeutung der mikroRNA-34a während der Entwicklung und der Tumorgenese mittels eines Mausmodells

Thor, Theresa

MikroRNAs (miRNAs) sind kurze, nicht-kodierende RNAs, welche durch sequenzspezifische Interaktion mit mRNAs deren Stabilität und Translation regulieren. miRNAs regulieren eine Reihe wichtiger Funktionen während der Entwicklung, der Differenzierung, der Zellzyklusprogression und der Apoptose. Vorangehende Studien haben eine Beteiligung von miRNAs an der Initiation und der Progression im Krebs aufgezeigt. MiR-34a ist in einigen Tumorentitäten herunterreguliert, so z.B. im Medulloblastom. In primären humanen Medulloblastomen und in den untersuchten Medulloblastomzelllinien war die miR-34a im Vergleich zu normalem humanen Kleinhirngewebe herunterreguliert. Eine miR-34aÜberexpression in vitro reduzierte die Zellviabilität und die Zellproliferation und führte andererseits zum Anstieg der Apoptose-Rate und der Seneszenz. Des Weiteren wurde die Herunterregulierung der miR-34a Zielgene, MYCN, SIRT1 und E2F3, im Western Blot nachgewiesen. Der Effekt der manipulierten miR-34a- Expression in vivo wurde mittels zielgerichteter Transgenese in Mäusen untersucht. Hierfür wurden Mäuse generiert, die eine Deletion im miR-34a Gen aufweisen und somit keine funktionelle miR-34a exprimieren können. MiR-34a-defiziente Mäuse waren lebensfähig und fertil. Um einen Überblick über die physiologische Rolle der miR-34a im adulten Organismus zu bekommen wurden 80 Tiere in einem standardisiertem Screen, der mehr als 300 Parameter umfasst, in der German Mouse Clinic (GMC) phänotypisiert. Die Charakterisierung in der GMC ergab keine phänotypischen Auffälligkeiten in der miR-34a defizienten Maus. In einem etablierten Medulloblastom- Mausmodell, der ND2:SmoA1 Maus, zeigte sich eine tumorgewebsspezifische Suppression der miR-34a. Eine Verkreuzung der miR-34a-defizienten Mäuse mit ND2:SmoA1-Mäusen führte zu einer Beschleunigung der Tumorbildung. Die Tumore wurden morphologisch und auf Proteinebene näher charakterisiert. Interessanterweise waren SIRT1 und n-MYC sehr stark in den Medulloblastomen der doppelt transgenen SmoA1;MiR-34a ko/ko Mäuse exprimiert. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass die mikroRNA-34a für die Hirnentwicklung im Normalgewebe nicht essentiell ist, dass ihr Verlust aber in prädisponierten Mäusen die Tumorbildung beschleunigt. Strategien zur Reexpression der miR-34a könnten in Zukunft eine effektive Tumortherapie darstellen.

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Thor, Theresa: Charakterisierung der funktionellen Bedeutung der mikroRNA-34a während der Entwicklung und der Tumorgenese mittels eines Mausmodells. 2013.

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