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Die Bedeutung des NO-cGMP Signalweges und der löslichen Guanylatzyklase in der Leberfibrose

Nowatzky, Janina

Leberfibrose, die gemeinsame Endstrecke aller chronischen Lebererkrankungen, ist weltweit ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit. Der schwere Krankheitsverlauf und die Tatsache, dass es bis heute keine effiziente Therapie für eine erfolgreiche Behandlung gibt, spiegelt die dringende Notwendigkeit der weiteren Erforschung dieser Erkrankung für die Entwicklung von neuen antifibrotischen Therapien wieder. Da es erste Hinweise für eine antifibrotische Wirkung durch eine pharmakologische Modulation des NO-cGMP-Signalweges gibt, war das Ziel die therapeutische Relevanz einer spezifischen Intervention mit dem cGMP-erhöhenden sGC Stimulator BAY 41-2272 in der Leberfibrose zu überprüfen. Des Weiteren sollten die Beteiligung von NO und cGMP an den molekularen Pathomechanismen der Leberfibrose weiterführend untersucht werden. Um diese Fragen zu beantworten, wurden TGFß-aktivierte, leberspezifische Fibroblasten vom Menschen und von Ratten (= hepatic stellate cells) und zwei verschiedene in vivo Modelle (Gallengangsligatur- und Schweineserum Modell) verwendet. In vitro konnte eine konzentrationsabhängige Expressionssenkung von profibrotischen Markergenen unter der Behandlung mit dem sGC Stimulator BAY 41-2272 in beiden Fibroblastenspezies beobachtet werden. Diese direkte zelluläre, antifibrotische und speziesunabhängige Wirkung basierte auf den spezifischen sGC-vermittelten Anstieg der intrazellulären cGMP-Konzentration. Erste Daten weisen darauf hin, dass dieser cGMP-vermittelte, antifibrotische Mechanismus von BAY 41-2272 in der Leberfibrose z.T. PKG-abhängig sein kann. Durch die Verwendung von zwei verschiedenen Tiermodellen, sollte die direkte zelluläre, antifibrotische in vitro Wirkung von BAY 41-2272 hinsichtlich einer Übertragbarkeit auf die in vivo Situation untersucht werden. In beiden Leberfibrosetiermodellen senkte der sGC Stimulator BAY 41-2272 signifikant die pathologische Ansammlung von Kollagen und die Expression von profibrotischen Markergenen in der Leber. Darüber hinaus zeigten BAY 41-2272 behandelte Tiere eine signifikante Senkung des Portalvenendruckes ohne Veränderungen des systemischen Blutdruckes, was anhand von hämodynamischen Parametern aufgezeigt wurde. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse eine direkte, antifibrotische Wirkung des sGC Stimulators BAY 41-2272 sowohl auf zellulärer Ebene als auch in Tiermodellen mit unterschiedlichen Ätiologien. Zusätzlich konnte die Beteiligung des NO-cGMP Signalweges in der Pathogenese der Leberfibrose bestätigt werden. Die vorteilhafte, drucksenkende Wirkung von BAY 41-2272 auf die portale Hypertension in den in vivo Experimenten zeigt, dass eine spezifische pharmakologische Stimulation der sGC das Potential einer neuen Behandlungsoption von leberfibrotischen Patienten haben könnte.

Liver fibrosis, the final common pathway of all chronic liver diseases, is a major public health problem worldwide. The severity and progression of this disease and the fact that there is still no efficacious treatment available reflects the urgent need for further research to find new direct anti-fibrotic treatment options. Since there is a preliminary evidence for anti-fibrotic effects by the pharmacological modulation of the NO-cGMP pathway, the aim was to investigate the relevance of a specific therapeutic intervention with the cGMP-enhancing sGC stimulator BAY 41-2272 within liver fibrosis. Furthermore, the involvement of NO and cGMP during the molecular pathogenesis of liver fibrosis should be examined. To address these questions rat and human TGFß-activated, liver specific fibroblasts (= hepatic stellate cells) and two different in vivo models (bile duct ligation- and pig serum model) were used. In vitro, a concentration-dependent reduction of pro-fibrotic marker genes expressions was observed under the treatment with the sGC stimulator BAY 41-2272 in both fibroblasts species. This direct cellular, anti-fibrotic, species-independent effect was based on the specific sGC-mediated increase in intracellular cGMP concentration. First data suggested that the cGMP-mediated, anti-fibrotic mechanism of BAY 41-2272 in part can be PKG-dependent. By the use of two different animal models, we wanted to investigate whether the direct cellular, anti-fibrotic effect of BAY 41-2272 could be translated to the in vivo situation. In both animal models of liver fibrosis, the sGC stimulator BAY 41-2272 significantly reduced the collagen accumulation and the expression of pro-fibrotic marker genes in the liver tissue. Moreover, BAY 41-2272 treated animals showed a significant reduction of portal venous pressure without effects on systemic blood pressure as demonstrated by the measurement of hemodynamic parameters. In conclusion, these findings demonstrated a direct anti-fibrotic effect of the sGC stimulator BAY 41-2272 on the cellular level and in animal models of different etiology. Additionally the involvement of the NO-cGMP pathway in the pathogenesis of liver fibrosis was confirmed. The beneficial effect on portal hypertension in the in vivo experiments suggests that a specific pharmacological stimulation of the sGC might have the potential to become a new treatment option for liver fibrosis patients.

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Nowatzky, Janina: Die Bedeutung des NO-cGMP Signalweges und der löslichen Guanylatzyklase in der Leberfibrose. 2013.

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