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Untersuchungen zum Einfluss niedrig dosierter Glycin-, Pyruvat-, Resveratrol- und Nitrit-Infusionen auf die Organschädigung, systemischen Folgen und Inflammation im akuten lipopolysaccharid-induzierten Schock der Ratte

Hamburger, Tim

Glycine, Pyruvat, Resveratrol und Nitrit sind unter anderem bekannt für ihre protektiven Eigenschaften gegen ischämische Gewebeschädigung. Andererseits ist auch für alle Substanzen ein positiver Effekt auf die systemische Inflammation und die damit einhergehende Zytokinfreisetzung in der Literatur beschrieben. In der vorliegenden Arbeit sollten die Auswirkungen dieser vier Substanzen auf den akuten LPS-induzierten Schock in der Ratte untersucht werden. Dabei stand die Fragestellung im Vordergrund, ob die Hemmung der inflammatorischen Zytokinfreisetzung durch Glycin, Pyruvat, Resveratrol und Nitrit Grundvoraussetzung für ihre protektive Wirkung gegen Gewebeschädigung im LPS-Schock ist. Zu diesem Zweck musste zunächst ein Tiermodell etabliert werden, in welchem ein LPS-induzierter septischer Schock reproduzierbar simuliert und dabei eine möglichst tiefe Schockphase erreicht werden kann. Gleichzeitig sollte aber ein vorzeitiges Ableben der Tiere innerhalb des Versuchszeitraumes vermieden werden und der Schock-Stimulus musste so gewählt werden, dass er mögliche protektive oder auch schädigende Effekte der Testsubstanzen nicht durch einen zu tiefen Schockzustand der Tiere überlagert.
Für die Untersuchung der Effekte von Glycin, Natrium-Pyruvat, Resveratrol und Nitrit im LPS-Schock wurde anästhesierten Ratten ein intravenöser Bolus von 2,5 mg LPS/kg injiziert und die Tiere über einen Zeitraum von 300 Minuten beobachtet. Die vier Schutzstoffe wurden, beginnend 30 Minuten vor der LPS-Gabe, kontinuierlich infundiert; eine Kontrollgruppe erhielt zum Vergleich reine 0,9%ige NaCl-Lösung. In zwei konsekutiven Serien wurden zunächst die histopathologischen Veränderungen im Dünndarmgewebe, der Niere, der Leber, der Lunge und des Herzens sowie die Einwanderung neutrophiler Granulozyten und die Zytokinspiegel in diesen Organen bestimmt. In finalen Plasmaproben wurden die Nitrit + Nitrat-Konzentration und freies Hämoglobin bestimmt sowie die Gerinnungsparameter und das Blutbild untersucht. In der zweiten Serie wurden Zeitverläufe der Zytokin-, Kreatinin- und der Hämoglobinkonzentrationen sowie der Markerenzymaktivitäten im Plasma gemessen. Außerdem wurden die Vital- und Blutgasparameter ausgewertet.
Dabei zeigten sowohl Glycin als auch Pyruvat, Resveratrol und Nitrit eine Verbesserung des arteriellen Blutdrucks und von Parametern wie pH-Wert und BE, die eine Gewebeischämie widerspiegeln. So wurden auch die Plasmamarker der Organschädigung durch alle Substanzen verbessert. Eine histologisch nachweisbare Schädigung der Organe durch die LPS-Applikation war kaum detektierbar und aus diesem Grund konnten auch auf dieser Ebene keine Effekte der Schutzstoffe eindeutig nachgewiesen werden. Die durch LPS erhöhten Konzentrationen der Zytokine in den verschiedenen Organen konnten durch Glycin teilweise vermindert werden. Pyruvat zeigte in allen Organen einen senkenden Effekt auf einige der gemessenen Zytokine. Resveratrol zeigte einen erhöhenden Effekt auf die Zytokine in den Organen und Nitrit hatte darauf kaum einen Einfluss. Die Einwanderung entzündlicher Infiltrate in die Leber konnte durch alle Substanzen mit Ausnahme von Resveratrol verringert werden. Der im Plasma gemessene LPS-induzierte Anstieg der Zytokine wurde durch die Schutzstoffe unterschiedlich stark gemindert. Keine Substanz hatte einen Effekt auf die Nitrit + Nitrat-Konzentrationen im Plasma. Zusammenfassend zeigte sich, dass bereits geringe Dosen von intravenösem Glycin, Pyruvat, Resveratrol und Nitrit sowohl den MAP als auch die Plasmamarker für Organschädigung und Funktion deutlich verbessern konnten.
Die Hemmung der Freisetzung anti-inflammatorischer Zytokine scheint nicht obligat für die insgesamt protektive Wirkung der untersuchten Substanzen zu sein. Vielmehr scheint dies stattdessen mit der Minderung der LPS-induzierten Gewebeischämie erklärt werden zu können, wie z. B. durch die Verbesserung der mikrovaskulären Perfusion oder durch den direkten Schutz vor ischämischer Gewebeschädigung. Selbstverständlich kann dabei nicht ausgeschlossen werden, dass andere anti-inflammatorische Eigenschaften der Substanzen als die hier untersuchten und ausschließlich das Zytokinnetzwerk betreffende entscheidend an der Gewebeprotektion beteiligt sind. Unterschiede in den in dieser Arbeit beschriebenen Ergebnissen und denen vorangegangener Untersuchungen könnten auf Unterschiede in der Dosierung und der Art der Verabreichung der Substanzen zurückzuführen sein. Somit sind weitere Untersuchungen nötig, um die zugrunde liegenden Schutzmechanismen von Glycin, Pyruvat, Resveratrol und Nitrit weitergehend zu enthüllen und mögliche Synergieeffekte von Kombinationen dieser Substanzen zu untersuchen.

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Hamburger, Tim: Untersuchungen zum Einfluss niedrig dosierter Glycin-, Pyruvat-, Resveratrol- und Nitrit-Infusionen auf die Organschädigung, systemischen Folgen und Inflammation im akuten lipopolysaccharid-induzierten Schock der Ratte. 2013.

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