@PhdThesis{duepublico_mods_00029922,
  author = 	{Busch, Martin},
  title = 	{Einfluss der lokalen oder systemischen Tumornekrosefaktor (TNF)-$\alpha$-Inhibition auf die Immunantwort im Modell der experimentellen autoimmunen Uveoretinitis},
  year = 	{2012},
  month = 	{Dec},
  day = 	{17},
  abstract = 	{In der hier vorliegenden experimentellen Arbeit wurde untersucht, inwieweit die lokale Inhibition von TNF-$\alpha$ den Verlauf der EAU als Modell f{\"u}r die humane endogene posteriore Uveitis verbessern kann und Einfluss auf zugrunde liegende immunologische Prozesse nimmt. Der durchgef{\"u}hrte TNF-$\alpha$-Bioassay an L929-Zellen zeigte, dass der dabei eingesetzte humanisierte Wirkstoff Etanercept die biologische Aktivit{\"a}t auch von murinem TNF-$\alpha$ in vitro effektiv hemmen kann. Um zu {\"u}berpr{\"u}fen, ob Etanercept generell auch einen mildernden Einfluss auf den EAU-Verlauf hat, wurde der Wirkstoff zun{\"a}chst systemisch angewendet. Dabei zeigte sich, dass der EAU-Schweregrad durch die systemische Behandlung mit Etanercept in der afferenten Phase des Modells signifikant verringert war. Dieser reduzierte EAU-Schweregrad in der Etanercept-Behandlungsgruppe war von einer verringerten antigenspezifischen Proliferation von Milzzellen und einer reduzierten antigenspezifischen Produktion von proinflammatorischen Th1-, Th2- sowie Th17-assoziierten Zytokinen durch Milzzellen begleitet. Die systemische Behandlung mit Etanercept in der efferenten Phase des Modells zeigte hingegen keinen reduzierenden Einfluss auf den EAU-Schweregrad sowie die antigenspezifische Proliferation von Milzzellen. Dies galt auch f{\"u}r die systemische Etanercept-Behandlung in dem EAU-Modell, das durch den adoptiven Transfer von IRBPp161-180-spezifischen und in vitro restimulierten Splenozyten induziert wurde. Die Ergebnisse zur systemischen TNF-$\alpha$-Inhibition durch Etanercept signalisierten damit eine bedeutende Rolle von TNF-$\alpha$ in der Induktionsphase der EAU. Es kann gefolgert werden, dass Etanercept in erster Linie Einfluss auf die Generierung von uveitogenen Effektorzellen nimmt, nicht aber auf bereits aktivierte und differenzierte Effektorzellen wirkt. <br>
Zur lokalen Behandlung der EAU wurden intravitreale oder subkonjunktivale Wirkstoffapplikationen angewendet. Auch nach intravitrealen Injektionen von Etanercept in der afferenten Phase des Modells war der EAU-Schweregrad im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant geringer. Dabei ging die Reduktion des EAU-Schweregrades jedoch nicht mit einer verringerten antigenpezifischen Proliferation von Milzzellen einher. Bez{\"u}glich der antigenspezifischen Produktion von Zytokinen durch Milzzellen wurde nach der intravitrealen Etanercept-Applikation eine Reduktion des zentralen Th1-Zytokins IFN-$\gamma$ beobachtet, w{\"a}hrend die Th2-assoziierten Zytokine IL-6 und IL-10 erh{\"o}ht waren. Diese Ergebnisse sprechen f{\"u}r unterschiedliche Wirkmechanismen von Etanercept in Abh{\"a}ngigkeit der Applikationsroute. Der Wirkmechanismus der systemischen Etanercept-Applikation bestand eher in der allgemeinen Suppression der Generierung proinflammatorischer Effektorfunktionen, w{\"a}hrend die Ergebnisse zur intravitrealen Etanercept-Applikation eher einen immunmodulatorischen Wirkmechanismus aufzeigten. Die subkonjunktivale Etanercept-Injektion als weiterer lokaler Behandlungsansatz zeigte keinen verringernden Effekt auf den EAU-Schweregrad. Als Wirkstoffkontrolle zu Etanercept wurden gegen die mRNA von TNF-$\alpha$ gerichtete ASON eingesetzt. Es konnte jedoch kein verbessernder Einfluss auf den EAU-Verlauf nach lokaler Applikation beobachtet werden. <br>
Schlussendlich war die systemische Applikation von Etanercept effektiver zur Behandlung der EAU als die intravitreale Applikation. In diesem Zusammenhang wiesen die Experimente zur VCAID-Induktion in der hier vorliegenden Arbeit auf eine Beeintr{\"a}chtigung des Immunprivilegs des Auges durch die intraokulare TNF-$\alpha$-Inhibition mit Etanercept hin. Solche Einfl{\"u}sse auf regulatorische Funktionen von TNF-$\alpha$ k{\"o}nnten damit einen limitierenden Faktor f{\"u}r den Wert der intravitrealen Etanercept-Applikation als lokalen Behandlungsansatz f{\"u}r eine autoimmune posteriore Uveitis darstellen.},
  url = 	{https://duepublico2.uni-due.de/receive/duepublico_mods_00029922},
  file = 	{:https://duepublico2.uni-due.de/servlets/MCRFileNodeServlet/duepublico_derivate_00031975/diss_busch.pdf:PDF},
  language = 	{de}
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