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Untersuchung des Bmp-Signalweges während der Muskelregeneration

Friedrichs, Melanie

Die Fähigkeit der Skelettmuskulatur zu Regenerieren ist auf das Vorhandensein von Stammzellen, den sogenannten Satellitenzellen, zurückzuführen. Diese befinden sich unter der Basallamina, die jede einzelne Muskelfaser umgibt. Diese Zellen können durch externe Stimuli wie Training oder Verletzung aktiviert werden. Nach der Aktivierung kommt es zum Eintritt in den Zellzyklus. Die Satellitenzellen proliferieren und bilden eine Vielzahl von Myoblasten, die während der Differenzierung mit beschädigten Muskelfasern fusionieren oder selbst neuen Muskelfasern bilden. Diese Prozesse werden von einer Vielzahl von Wachstumsfaktoren gesteuert.
In dieser Arbeit wurde die Rolle des Bmp-Signalweges während der Muskelregeneration untersucht. Die detaillierte Analyse zeigte, dass ex vivo kultivierte Satellitenzellen bereits während der Aktivierung auf Bmp-Signale reagieren können. Zusätzlich konnte eine Stimulation der Satellitenzellen mit Bmps die Expression des Transkriptionsfaktors Pax7 während dieser Phase aufrechterhalten. Des Weiteren stellte sich heraus, dass Bmp-Signale die Satellitenzellen in einem aktiv proliferierenden Zustand halten. Im Gegensatz dazu verursachte die Inhibition der Bmp-Signale den Austritt der Myoblasten aus dem Zellzyklus, wodurch es zu einer verstärkten Differenzierung und der damit verbundenen Bildung von Myotuben kommt. Interessanterweise konnte die endogene Expression des Bmp-Inhibitors Chordin im Verlauf der Differenzierung in ex vivo Kulturen festgestellt werden. Diese Beobachtungen ließen vermuten, dass Bmp-Signale eine frühzeitige Differenzierung von Satellitenzellen verhindern, während die Inhibition der Bmp-Signale für den Übergang von der Proliferation in die Differenzierung benötigt wird. Um diese Funktion des Bmp-Signalweges während der Regeneration in vivo zu bestätigen, wurden die regenerierenden Muskeln von Mäusen untersucht, die ein standardisiertes Muskeltrauma erfahren hatten. Auch während der in vivo Regeneration konnte in der frühen Phase der Regeneration der aktivierte Bmp-Signalweg in den Satellitenzellen der regenerierenden Muskulatur nachgewiesen werden. In der späten Phase hingegen, in der die Myogenin Expression bereits abnahm, waren die intrazellulären Mediatoren des Bmp-Signalwegs kaum detektierbar. Die Analyse der Genexpression zeigte außerdem, dass in dieser späten Phase der Muskelregeneration der Bmp-Inhibitor Chordin deutlich höher exprimiert war als in den frühen Stadien der Regeneration. Basierend auf diesen Ergebnissen ergibt sich ein Modell, in dem der aktivierte Bmp-Signalweg während der frühen Phase der Regeneration die Proliferation der Myoblasten stimuliert und eine frühzeitige Differenzierung verhindert. Die intrinsische, zeitlich koordinierte Inhibition der Bmp-Signale während der späten Regeneration ermöglicht dann den Austritt der Myoblasten aus dem Zellzyklus und die Differenzierung in Muskelfasern.

The capacity of muscle to grow or to regenerate after damage is provided by adult stem cells- so called satellite cells, which are located under the basement lamina of each myofiber. Upon activation satellite cells enter the cell cycle, proliferate and differentiate into myoblasts, which fuse to injured myofibers or form new fibers. These processes are tightly controlled by many growth factors. In this study we investigated the role of Bmp-signaling during satellite cell differentiation. Detailed analysis revealed that satellite cells respond to Bmp signals during early stages of the activation process. Furthermore, Bmp-signaling seems to support Pax7 expression at early activation stages. Bmp signaling enhances the proliferation rate thereby preventing cell cycle exit of activated satellite cells In contrast inhibition of Bmp-signaling promotes cell cycle exit leading to a reduced number of myonuclei and enhanced myotube formation. Interestingly, the Bmp inhibitor Chordin is upregulated during the differentiation process. To test if inhibition of Bmp-signaling supports the transition from proliferation to differentiation in vivo we analyzed muscle regeneration in a standardized injury mouse model. Similar to the ex vivo experiment we found Bmp-signaling activated in satellite cells at early stages of differentiation. At later stages, when Myogenin expression decreases in the trauma muscle and the intracellular mediators of Bmp-signals were hardly detectable we found Chordin expression upregulated. Based on these data we propose a role for endogenous Bmp signals in expanding the pool of proliferating satellite cells and preventing premature terminal differentiation. A temporally coordinated, intrinsic inhibition of Bmp signals by Chordin will subsequently regulate the pace of the differentiation process.

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Friedrichs, Melanie: Untersuchung des Bmp-Signalweges während der Muskelregeneration. 2011.

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