@PhdThesis{duepublico_mods_00022733,
  author = 	{Winning, Sandra},
  title = 	{Bedeutung von Hypoxie und Endotoxintoleranz f{\"u}r die Funktion von Monozyten und Makrophagen sowie f{\"u}r die Wechselwirkung von Monozyten und Endothel},
  year = 	{2010},
  month = 	{Aug},
  day = 	{12},
  keywords = 	{Hypoxie; Hypoxie-induzierbarer Faktor; Endotoxintoleranz; Leukozyten-Adh{\"a}sionskaskade},
  abstract = 	{In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung des Transkriptionsfaktorkomplexes Hypoxie-induzierbarer Faktor (HIF)-1$\alpha$ f{\"u}r das Verhalten monozyt{\"a}rer Zellen unter Hypoxie sowie nach inflammatorischer Pr{\"a}konditionierung untersucht. Dar{\"u}ber hinaus wurde der Einfluss akuter, schwerer Hypoxie auf die Wechselwirkung zwischen Monozyten und Endothelzellen charakterisiert.
HIF-1$\alpha$-defiziente Monozyten und Makrophagen weisen nicht nur eine verminderte Vitalit{\"a}t unter Hypoxie auf, sondern zeigen eine deutlich eingeschr{\"a}nkte Funktion, auf einen inflammatorischen Stimulus hin eine angemessene Immunantwort zu generieren. So weisen sie beispielsweise eine geringere Infiltration in inflammatorisches Gewebe auf, die durch eine verminderte Adh{\"a}sion, Migration, Chemotaxis und Invasion in extrazellul{\"a}re Matrix bedingt ist. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Etablierung einer Endotoxintoleranz (Toleranzentwicklung bez{\"u}glich bakterieller Stimuli, die durch Vorinkubation mit geringen Endotoxinmengen erzielt wird) in vitro und in vivo zu einer verminderten HIF-1$\alpha$ Protein- und mRNA-Expression f{\"u}hrt. Als Ursache daf{\"u}r konnte die Induktion des alternativen NF-$\kappa$B-Signalwegs w{\"a}hrend der Toleranzentwicklung bestimmt werden. Endotoxintolerante Monozyten und Makrophagen wiesen eine verminderte Vitalit{\"a}t unter hypoxischen Bedingungen sowie eine verminderte Invasion in extrazellul{\"a}re Matrix auf und verhielten sich somit sehr {\"a}hnlich zu HIF-1$\alpha$-defizienten Zellen. Insgesamt f{\"u}hrten die erzielten Ergebnisse zu der These, dass mittels Endotoxintoleranz in diesen Zellen ein funktionaler HIF-1$\alpha$ Knock-down erzielt werden kann.

Bez{\"u}glich der Auswirkungen schwerer Hypoxie auf das Adh{\"a}sionsverhalten von Monozyten an Endothelzellen konnte eine deutliche Induktion der monozyt{\"a}ren Adh{\"a}sion festgestellt werden. Diese erfolgte durch hypoxische - jedoch nicht HIF-1$\alpha$-abh{\"a}ngige - Induktion des monozyt{\"a}ren Adh{\"a}sionsmolek{\"u}ls ICAM-1, das im vorliegenden Fall mit endothelialem ICAM-1 Homodimere ausbilden k{\"o}nnte. Eine Steigerung der Expression dieses Molek{\"u}ls bedarf einer de novo Synthese, die in den Monozyten durch die hypoxische Aktivierung des klassischen NF-$\kappa$B-Signalwegs induziert wird. Auch die langfristige Inkubation der Zellen mit sehr geringen LPS-Dosen f{\"u}hrte zu einer vermehrten Expression des monozyt{\"a}ren ICAM-1, was eine bis heute v{\"o}llig unbekannte Bedeutung dieses Molek{\"u}ls innerhalb der Leukozyten-Adh{\"a}sionskaskade nahe legt. Eine Erg{\"a}nzung dieses Modells zur monozyt{\"a}ren Adh{\"a}sion um die ICAM-1-ICAM-1-Wechselwirkung erscheint deshalb sinnvoll.},
  url = 	{https://duepublico2.uni-due.de/receive/duepublico_mods_00022733},
  file = 	{:https://duepublico2.uni-due.de/servlets/MCRFileNodeServlet/duepublico_derivate_00024699/Winning_Diss.pdf:PDF},
  language = 	{de}
}