@PhdThesis{duepublico_mods_00018964,
  author = 	{Brune, Verena},
  title = 	{Genomweite Genexpressionsanalyse lasermikrodissektierter L{\&}H-Zellen: Histogenetischer Ursprung und Pathogenese des nodul{\"a}ren lymphozyten-pr{\"a}dominanten Hodgkin-Lymphoms},
  year = 	{2009},
  month = 	{Apr},
  day = 	{07},
  keywords = 	{NLPHL; Hodgkin-Lymphom; Lasermikrodissektion; Genexpression},
  abstract = 	{Das Hodgkin-Lymphom (HL), eines der h{\"a}ufigsten malignen Lymphome, umfasst zwei Entit{\"a}ten, das klassische HL (cHL) und das nodul{\"a}re lymphozyten-pr{\"a}dominante HL (NLPHL). Die Tumorzellen -- Hodgkin-Reed/Sternberg (HRS) Zellen des cHL und die „lymphocytic {\&} histiocytic`` (L{\&}H) Zellen des NLPHL -- repr{\"a}sentieren {\"u}blicherweise weni-ger als 1{\%} der Zellen im Tumor, verstreut in einem inflammatorischen zellul{\"a}ren Hinter-grund. Die Tumorzellen beider Entit{\"a}ten stammen von Keimzentrums-(GC)-B-Zellen ab, sind aber genetisch, morphologisch und ph{\"a}notypisch unterschiedlich. Die Pathogenese des NLPHL und seine Verwandtschaft zu anderen Lymphomen sind weitestgehend unbe-kannt. Dies liegt zum Teil in der technischen Herausforderung begr{\"u}ndet, diese seltenen neoplastischen L{\&}H-Zellen zu analysieren und daher ist bislang keine systematische Gen-expressionsstudie von L{\&}H-Zellen im gro{\ss}en Rahmen durchgef{\"u}hrt worden.
In der vorliegenden Arbeit konnte eine verl{\"a}ssliche Methode zur Lasermikrodissektion prim{\"a}rer L{\&}H-Zellen aus Gefrierschnitten, die RNA-Isolation aus diesen Zellen und die Analyse ihrer globalen Genexpression nach einer 2-Runden in vitro Transkription im Ver-gleich zu normalen und anderen malignen B-Zellen erfolgreich etabliert werden. Diese genomweite Expressionsanalyse ergab wichtige neue Einsichten in die Natur und Patho-genese von L{\&}H-Zellen des NLPHL. Obwohl L{\&}H-Zellen klar GC-B-Zellen in vielen ph{\"a}no-typischen und genetischen Aspekten {\"a}hneln, scheint ihr Genexpressionsprofil sie am {\"U}-bergang von GC-B-Zellen zu Ged{\"a}chtnis-B-Zellen zu platzieren. Mehrere pathogenetische Mechanismen konnten im NLPHL identifiziert werden, einschlie{\ss}lich der starken NF-$\kappa$B-Aktivit{\"a}t und der Aktivierung des ERK-Signalweges. Die Aktivierung dieser Signalwege steht in Verbindung mit der Pathogenese vieler Krebserkrankungen. Ihre aberrante Akti-vierung in L{\&}H-Zellen war bislang unbekannt und k{\"o}nnte von pathogener Relevanz sein und zu neuen therapeutischen Strategien f{\"u}hren. Weitere pathogenetische Mechanismen beinhalten die Unterdr{\"u}ckung von Apoptose und die Kreierung eines immunsupprimie-renden Mikromilieus um der Immun{\"u}berwachung zu entkommen. Die Rolle anderer Ge-ne, die sich als spezifisch in L{\&}H-Zellen dereguliert erwiesen, muss noch weitergehend untersucht werden. Da HRS- und L{\&}H-Zellen markante Unterschiede in immunhistoche-mischen Analysen zeigen, war ihre enge Verwandtschaft bez{\"u}glich ihres Genexpressi-onsprofils {\"u}berraschend. Die {\"A}hnlichkeiten dieser Tumorzellen schlie{\ss}en die konstitutive NF-$\kappa$B-Aktivit{\"a}t und ERK-Signaltransduktion ein, was nahe legt, dass NLPHL und cHL {\"a}hnliche pathogenetische Mechanismen teilen. Die Genexpressionsprofile von HRS- und L{\&}H-Zellen {\"a}hneln sich auch in Bezug auf die Runterregulation von B-Zellmarkern, ob-wohl dieses Ereignis in L{\&}H-Zellen nicht so schwerwiegend wie in HRS-Zellen ist. L{\&}H-Zellen zeigten bez{\"u}glich ihrer Genexpression sogar noch gr{\"o}{\ss}ere {\"A}hnlichkeit zu TCRBL (und einer Untergruppe von DLBCL). Da die Unterscheidung von NLPHL und TCRBL je-doch klinisch wichtig ist, k{\"o}nnten die Gene, die zwischen L{\&}H-Zellen und den Lymphom-zellen des TCRBL unterscheiden, wertvolle Marker f{\"u}r die Differentialdiagnose von NLPHL und TCRBL werden.},
  url = 	{https://duepublico2.uni-due.de/receive/duepublico_mods_00018964},
  file = 	{:https://duepublico2.uni-due.de/servlets/MCRFileNodeServlet/duepublico_derivate_00020716/Dissertation_Verena_Brune.pdf:PDF},
  language = 	{de}
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