@PhdThesis{duepublico_mods_00018501,
  author = 	{Albayrak Dr., {\"O}zg{\"u}r},
  title = 	{lysosomale Enzym Cathepsin D als genetischer Risikofaktor f{\"u}r Morbus Alzheimer},
  year = 	{2008},
  month = 	{Jul},
  day = 	{11},
  keywords = 	{Alzheimersche Krankheit; Cathepsin D; genetischer Risikofaktor; geschlechtsspezifischer Risikofaktor; Neuropathologie; genetische Assoziationsstudie},
  abstract = 	{100 Jahre ist es her, seitdem der Breslauer Nervenarzt Alois Alzheimer im Jahre 1907 erstmals „{\"u}ber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde`` berichtete. Morbus Alzheimer ist ein multifaktorielles Syndrom, dem genetisch heterogene Erkrankungen zugrunde liegen. W{\"a}hrend bei etwa 5{\%} der Erkrankten autosomal-dominant vererbte Gendefekte urs{\"a}chlich sind, wird f{\"u}r 95{\%} ein komplexes Vererbungsmuster angenommen. Neben dem mittlerweile als Suszeptibilit{\"a}tsgen f{\"u}r die Alzheimersche Krankheit etablierten Apolipoprotein E wurden weitere Risikogene, darunter auch Cathepsin D, beschrieben.
F{\"u}r das Cathepsin D-Gen wurde eine positive Assoziation einer CT Transition in Exon 2 (Austausch der Aminos{\"a}ure Alanin zu Valin) des Profragments mit der Alzheimerschen Krankheit beschrieben. Cathepsin D ist die Hauptprotease des endosomal-lysosomalen Systems. In diesem System findet die Prozessierung des Amyloid Precursor Proteins zu -Amyloid statt, dem Hauptbestandteil der Alzheimerschen Plaques.
In der vorliegenden Arbeit wurde zum einen die Assoziation zwischen dem Cathepsin D-Genotyp und Morbus Alzheimer an einer unabh{\"a}ngigen Stichprobe {\"u}berpr{\"u}ft (186 Alzheimer F{\"a}lle, 247 Kontrollen). Zum anderen wurde untersucht, ob das Cathepsin D T-Allel einen erkennbaren Einflu{\ss} auf die wesentlichen neuropathologischen Ver{\"a}nderungen, den amyloidhaltigen Plaques, neurofibrill{\"a}ren Tangles und aktivierter Mikroglia aufweist. 
Im ersten Teil der Arbeit zeigte sich, dass der Cathepsin D-Polymorphismus das Erkrankungsrisiko f{\"u}r M{\"a}nner signifikant um das bis zu sechsfache erh{\"o}ht (OR: 2,72; 95{\%} CI: 1,23-6,00). Bei Frauen hat es dagegen keinen signifikanten Einfluss (OR: 0,58; 95{\%} CI: 0,30-1,13). Dieses Ergebnis stimmt mit zwei weiteren Studien {\"u}berein, die ein geschlechtsspezifisches Erkrankungsrisiko von CatD f{\"u}r M{\"a}nner berechnet haben und unterst{\"u}tzt die Vermutung, dass es sich bei dem Cathepsin D-Polymorphismus um einen geschlechtsspezifischen, nur bei M{\"a}nnern relevanten Risikofaktor f{\"u}r Morbus Alzheimer handeln k{\"o}nnte. Zudem zeigte sich, dass der APOE 4 status und das Alter keinen zus{\"a}tzlichen Effekt auf das Krankheitsrisiko aufwiesen. Ausserdem zeigte sich, dass APOE 4 einen signifikanten Einfluss auf das Erkrankungsrisiko f{\"u}r Morbus Alzheimer aufweist (OR: 2,5; 95{\%} CI: 1,6-3,7).
Die Resultate im zweiten Teil der Arbeit lieferten keinen Anhalt f{\"u}r einen wesentlichen pathophysiologischen Effekt des Cathepsin D T-Allels. Interessanterweise waren -amyloidhaltige L{\"a}sionen immer in Verbindung mit CatD angef{\"a}rbt, was daf{\"u}r spricht, dass dieses Enzym in die Entstehung der amyloidhaltigen Plaques verwickelt ist.
Das geschlechtsspezifische Risiko von Cathepsin D ist bisher kaum untersucht worden. Daher sollte dieser Aspekt zuk{\"u}nftig genauer beleuchtet werden. So k{\"o}nnten mit einer  Meta-Analyse der bisher erhobenen Daten, die das Geschlecht explizit ber{\"u}cksichtigt, wertvolle Erkenntnisse hinsichtlich dieser Frage erzielt werden. Die vorliegenden Beobachtungen untermauern weiterhin die Ansicht, dass CatD als wesentlicher Bestandteil des lysosomalen Systems in die Pathogenese des Morbus Alzheimer involviert sein k{\"o}nnte.},
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