@PhdThesis{duepublico_mods_00014757,
  author = 	{Albrecht Dr., Philipp Moritz},
  title = 	{Deletionen und Insertionen des RB1-Gens bei Patienten mit Retinoblastom: Mutationsspektrum, Entstehungsmechanismen und Genotyp-Ph{\"a}notyp-Beziehungen},
  year = 	{2007},
  month = 	{Jan},
  day = 	{29},
  keywords = 	{RB1; Grossdeletion; Retinoblastom; Mutationsspektrum; Entstehungsmechanismus; Genotyp-Ph{\"a}notyp-Beziehungen},
  abstract = 	{Mutationen des RB1-Gens sind urs{\"a}chlich f{\"u}r die Entstehung des Retinoblastoms, des h{\"a}ufigsten malignen Tumors des Kindesalters. Die Bestimmung der krankheitsurs{\"a}chlichen Ver{\"a}nderung ist bei jedem Patienten f{\"u}r die optimale Betreuung seiner Familie erforderlich. Um Mutationen vom Typ gross deletion effizient zu erkennen, wurde in der vorliegenden Arbeit die quantitative Multiplex-PCR etabliert und mit hier neu entwickelten Methoden zur Best{\"a}tigung kombiniert. Die genomische Realtime-PCR und die Longrange-PCR bew{\"a}hrten sich hierbei als geeignete Verfahren. 
Wir konnten mittels quantitativer Multiplex-PCR bei 61 Patienten gross deletions im RB1-Gen identifizieren (33 konstitutionelle Mutationen und 28 Mutationen in Tumormaterial).  Somit konnten wir die Anzahl der publizierten Mutationen dieser Art ann{\"a}hernd verdoppeln. 
In unserem Patientenkollektiv haben gross deletions einen Anteil von 15{\%} von 443 der konstitutionellen Mutationen bei Patienten mit bilateralem oder famili{\"a}rem Retinoblastom.  Bei isoliert unilateral Betroffenen sind konstitutionelle gross deletions bei 6,1{\%} von 262 festzustellen. 
Durch die Analyse der Genotyp-Ph{\"a}notyp-Beziehungen (mit Einschluss von zuvor publizierten Mutationen) konnte hier gezeigt werden, dass gross deletions, die zu vorzeitigen Stopp Kodons f{\"u}hren, die A/B Pocket-Dom{\"a}nen betreffen oder nur einen der Bruchpunkte innerhalb des Gens haben, zu einem schwereren Krankheitsbild f{\"u}hren (gr{\"o}{\ss}ere Zahl von Tumoren) als Ganzgendeletionen oder in-Frame Deletionen ohne Beteiligung der A/B Pocket-Dom{\"a}nen. Eine m{\"o}gliche Ursache f{\"u}r die mildere ph{\"a}notypische Auspr{\"a}gung bei Patienten mit konstitutionellen Ganzgendeletionen -- im Vergleich zu Deletionen mit einem  Bruch-punkt im RB1-Gen -- k{\"o}nnte die Beteiligung von Genen in direkter N{\"a}he zum RB1 sein: Die homozygote Deletion von benachbarten Genen in 5'- und in 3'-Richtung des RB1-Gens k{\"o}nnte zum Zelltod f{\"u}hren und so das Entstehen eines Tumors unterbinden.  
Die Analyse der Bruchpunktlokalisationen der von uns identifizierten und der zuvor ver-{\"o}ffentlichten Mutationen zeigte vier Deletions-Bruchpunkt-Cluster im RB1-Gen: Intron 23, 24, 13 und 16. Durch Sequenzanalysen konnten wir zeigen, dass vermutlich Scaffold/Matrix Attached Regions (S/MARs) in Bezug auf die Ursache dieser Bruchpunkth{\"a}ufungen eine Rolle spielen. 
Die Integration der hier entwickelten Methodik in die Routine der molekulargenetischen Analyse bei Retinoblastom f{\"u}hrt nicht nur zu einer h{\"o}heren Mutations-Finderate sondern auch zu einer Verk{\"u}rzug der molekulargenetischen Befunderhebung. Daher bleiben Angeh{\"o}rigen mit Risikoausschluss belastende Untersuchungen fr{\"u}her erspart.},
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