@PhdThesis{duepublico_mods_00013754,
  author = 	{Fischer, Sven},
  title = 	{Molekulargenetische Untersuchung des Okulo-Aurikulo-Vertebralen Spektrums (OAVS)},
  year = 	{2006},
  month = 	{Aug},
  day = 	{31},
  keywords = 	{OAVS; BAPX1; Histondeacetylierung},
  abstract = 	{Das Okulo-Aurikulo-Vertebrale Spektrum (OAVS) ist ein heterogenes, klinisch sehr variables Krankheitsbild, dessen genetische Ursachen noch nicht gekl{\"a}rt sind. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, einen Gendefekt f{\"u}r OAVS zu identifizieren. Die Auswahl der Kandidatengene erfolgte nach zwei verschiedenen Gesichtspunkten. 
In dem ersten Teilprojekt sollten zwei Gene untersucht werden, die bei klinisch {\"a}hnlichen Fehlbildungssyndromen betroffen sind (Treacher Collins-Syndrom (TCS), Branchio-Oto-Renale Dysplasie (BOR)). Hierf{\"u}r sollte bei Patienten mit OAVS und einem {\"u}berlappenden Ph{\"a}notyp zum TCS eine Mutationsanalyse im TCOF1-Gen, bzw. bei Patienten mit OAVS und einem {\"u}berlappenden Ph{\"a}notyp zum BOR im EYA1-Gen durchgef{\"u}hrt werden. Es konnten keine Mutationen identifiziert werden. Dies l{\"a}sst den Schluss zu, dass es sich bei OAVS und TCS bzw. BOR nicht um allelische Fehlbildungssyndrome handelt. 
In dem zweiten Teil sollten, ausgehend von einer Translokation t(4;8)(p15.3;q24.1) bei einer Patientin mit OAVS, zwei Gene auf Chromosom 4p15 (RAB28 und BAPX1) bei Patienten mit OAVS auf Mutationen untersucht werden. RAB28 wird durch die Translokation zerrissen und war somit ein gutes positionelles Kandidatengen. BAPX1 liegt 76kb proximal zum Translokationsbruchpunkt und war aufgrund seiner bereits beschriebenen Funktion ein sehr gutes funktionelles Kandidatengen f{\"u}r OAVS. Auch hier ergab die Mutationsanalyse keine bona fide Mutation. Expressionsanalysen von BAPX1 an Fibroblastenkulturen von Patienten mit OAVS zeigten jedoch in f{\"u}nf von zw{\"o}lf untersuchten F{\"a}llen ein verschobenes Transkriptverh{\"a}ltnis. Segregationsanalysen ergaben, dass das verschobene Transkript-verh{\"a}ltnis in einem Fall de novo aufgetreten ist und in zwei F{\"a}llen vererbt wurde. In zwei von drei untersuchten F{\"a}llen konnte gezeigt werden, dass Histondeacetylierung an dem verschobenen Transkriptverh{\"a}ltnis beteiligt ist. In f{\"u}nf F{\"a}llen gibt es Hinweise darauf, dass BAPX1 zu gering exprimiert wird. Die verringerte Expression von BAPX1 k{\"o}nnte zu Haploinsuffizienz w{\"a}hrend der Embryonalentwicklung f{\"u}hren und so zur Auspr{\"a}gung von OAVS beitragen. In zwei F{\"a}llen konnte das Vorliegen einer BAPX1-Ver{\"a}nderung als somatisches Mosaik gezeigt werden. In einem Fall f{\"u}hrt sie zu einer Gendosisver{\"a}nderung auf DNA-Ebene. In einem weiteren Fall kann auf RNA-Ebene das verschobene Transkriptverh{\"a}ltnis nur in einer von vier untersuchten Fibroblastenkulturen nachgewiesen werden.
Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse kann davon ausgegangen werden, dass eine fehlerhafte Regulation von BAPX1 eine Rolle bei der Auspr{\"a}gung von OAVS spielt.},
  url = 	{https://duepublico2.uni-due.de/receive/duepublico_mods_00013754},
  file = 	{:https://duepublico2.uni-due.de/servlets/MCRFileNodeServlet/duepublico_derivate_00014908/Dissertation_Sven_Fischer.pdf:PDF},
  language = 	{de}
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