000K  utf8
1500  ger
2050  urn:nbn:de:hbz:465-miless-012532-2
3000  
4000  Nachweis und Modulation der P-Glykoprotein-vermittelten Multidrugresistenz bei akuter myeloischer Leukämie in vitro
4209  Die Resistenz von Blasten der akuten myeloischen Leukämie kann auf verschiedenen Mechanismen beruhen, zu denen die Expression von P-Glykoprotein (Pgp) gehört, einem Membranprotein, das Anthrazykline, Vinkaalkaloide, Taxane und andere Xenobiotika energieabhängig aus der Zelle transportiert. In der vorliegenden Arbeit wurde das Phenylpteridinderivat BIBW22BS als potentieller Inhibitor der Pgp-vermittelten Multidrugresistenz (MDR) bei Blasten, die aus dem peripheren Blut von Patienten mit erstdiagnostizierter und rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie gewonnen wurden, ex vivo untersucht. Außerdem wurde der Einfluß von BIBW22BS auf die Zytotoxizität von Cytosinarabinosid (Ara-C) in einer sensiblen und einer resistenten Zellinie in vitro untersucht. Dabei ergaben sich folgende Befunde: 1. BIBW22BS führte bei den peripheren Blasten ex vivo zu einer signifikanten Hemmung des Efflux von Rhodamin 123 und dem Anthrazyklin Daunorubicin. 2. Der Ex vivo-Efflux des Anthrazyklins Idarubicin aus den peripheren Blasten wurde im Gegensatz dazu nicht von BIBW22BS beeinflußt. 3. Die Inkubation der sensiblen Pgp-negativen Zellen mit Ara-C in vitro ergab eine dosis- und inkubationszeitabhängige Zytotoxizität. 4. Die Zytotoxizität von Ara-C in den sensiblen Pgp-negativen Zellen konnte in vitro durch Koinkubation mit BIBW22BS zu 80 bis 100% aufgehoben werden. 5. BIBW22BS hatte bei den resistenten Pgp-positiven Zellen in vitro keinen Einfluß auf die insgesamt geringere Zytotoxizität von Ara-C. Insgesamt erwies sich damit BIBW22BS als Inhibitor des Pgp-vermittelten Efflux von Anthrazylinen. Gleichzeitig wurde aber die Zytotoxizität von Ara-C durch BIBW22BS in den Pgp-positiven Zellinien gehemmt, was möglicherweise über eine Wechselwirkung mit dem Nukleosidtransporter zu erklären ist. Damit wird der positive Effekt von BIBW22BS auf die MDR möglicherweise durch die Hemmung der Zytotoxizität von Ara-C bei der Behandlung der AML aufgehoben, so daß der klinische Einsatz von BIBW22BS zur Verbesserung der Therapie und Überwindung der MDR kritisch beurteilt werden muß.
4950  https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:465-miless-012532-2$xR$3Volltext$534
4961  https://duepublico2.uni-due.de/receive/duepublico_mods_00012532
5010  61
5051  610
5550  AML
5550  Ara-C
5550  BiBW22BS
5550  Multidrugresistenz
5550  P-Glycoprotein
5550  Resistenzmodulation