@PhdThesis{duepublico_mods_00012532,
  author = 	{Esteban Garc{\'i}a Dr., Mauricio},
  title = 	{Nachweis und Modulation der P-Glykoprotein-vermittelten Multidrugresistenz bei akuter myeloischer Leuk{\"a}mie in vitro},
  keywords = 	{AML; P-Glycoprotein; Multidrugresistenz; Resistenzmodulation; BiBW22BS; Ara-C},
  abstract = 	{Die Resistenz von Blasten der akuten myeloischen Leuk{\"a}mie kann auf verschiedenen Mechanismen beruhen, zu denen die Expression von P-Glykoprotein (Pgp) geh{\"o}rt, einem Membranprotein, das Anthrazykline, Vinkaalkaloide, Taxane und andere Xenobiotika energieabh{\"a}ngig aus der Zelle transportiert.
In der vorliegenden Arbeit wurde das Phenylpteridinderivat BIBW22BS als potentieller Inhibitor der Pgp-vermittelten Multidrugresistenz (MDR) bei Blasten, die aus dem peripheren Blut von Patienten mit erstdiagnostizierter und rezidivierter/refrakt{\"a}rer akuter myeloischer Leuk{\"a}mie gewonnen wurden, ex vivo untersucht. Au{\ss}erdem wurde der Einflu{\ss} von BIBW22BS auf die Zytotoxizit{\"a}t von Cytosinarabinosid (Ara-C) in einer sensiblen und einer resistenten Zellinie in vitro untersucht.
Dabei ergaben sich folgende Befunde:
1.	BIBW22BS f{\"u}hrte bei den peripheren Blasten ex vivo zu einer signifikanten Hemmung des Efflux von Rhodamin 123 und dem Anthrazyklin Daunorubicin.
2.	Der Ex vivo-Efflux des Anthrazyklins Idarubicin aus den peripheren Blasten wurde im Gegensatz dazu nicht von BIBW22BS beeinflu{\ss}t.
3.	Die Inkubation der sensiblen Pgp-negativen Zellen mit Ara-C in vitro ergab eine dosis- und inkubationszeitabh{\"a}ngige Zytotoxizit{\"a}t.
4.	Die Zytotoxizit{\"a}t von Ara-C in den sensiblen Pgp-negativen Zellen konnte in vitro durch Koinkubation mit BIBW22BS zu 80 bis 100{\%} aufgehoben werden.
5.	BIBW22BS hatte bei den resistenten Pgp-positiven Zellen in vitro keinen Einflu{\ss} auf die insgesamt geringere Zytotoxizit{\"a}t von Ara-C.
Insgesamt erwies sich damit BIBW22BS als Inhibitor des Pgp-vermittelten Efflux von Anthrazylinen. Gleichzeitig wurde aber die Zytotoxizit{\"a}t von Ara-C durch BIBW22BS in den Pgp-positiven Zellinien gehemmt, was m{\"o}glicherweise {\"u}ber eine Wechselwirkung mit dem Nukleosidtransporter zu erkl{\"a}ren ist.
Damit wird der positive Effekt von BIBW22BS auf die MDR m{\"o}glicherweise durch die Hemmung der Zytotoxizit{\"a}t von Ara-C bei der Behandlung der AML aufgehoben, so da{\ss} der klinische Einsatz von BIBW22BS zur Verbesserung der Therapie und {\"U}berwindung der MDR kritisch beurteilt werden mu{\ss}.},
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