@PhdThesis{duepublico_mods_00010383,
  author = 	{Schaap Dr., Wolfgang},
  title = 	{Polymorphieuntersuchungen ausgew{\"a}hlter Sulfonamide},
  keywords = 	{Polymorphie; Sulfonamid; Sulfanilamid; Wasserstoffbr{\"u}ckenbindungen; Sulfamerazin; Sulfasalazin; Succinylsulfathiazol},
  abstract = 	{In dieser Arbeit wurde die Polymorphie von pharmakologisch wirksamen Sulfonamiden im Hinblick auf strukturelle Unterschiede untersucht. Mit Ausnahme des 4-Chlorbenzolsulfonamids und des 1-Sulfanilyl-1-thioharnstoffs zeigen die untersuchten Substanzen Polymorphie bzw. Pseudopolymorphie. Es sollte versucht werden, von bereits bekannten, aber noch nicht r{\"o}ntgenkristallographisch untersuchten Modifikationen die Kristallstrukturen aufzukl{\"a}ren. Dies konnte f{\"u}r die Verbindungen Sulfanilharnstoff, 1-Sulfanilyl-1-thioharnstoff, 4-Chlorbenzolsulfonamid, Sulfasalazin und f{\"u}r 2 Modifikationen des Succinylsulfathiazols realisiert werden.Vom Succinylsulfathiazol wurden die Modifikationen I und II von insgesamt sechs Modifikationen aufgekl{\"a}rt. Es handelt sich um konformationspolymorphe Kristallformen. Dieser Umstand liegt nahe, da es sich um eine Verbindung mit einer funktionalisierten C4-Seitenkette handelt. Die Konformationspolymorphie von n-butylierten Verbindungen wurde bereits von Henck ausf{\"u}hrlich untersucht. Das Verhalten wird auch bei Verbindungen mit endst{\"a}ndig substituierten n-Butylseitenketten, die ein sp3-Stickstoff- oder Sauerstoffatom besitzen, beobachtet. In dieser Arbeit konnte ebenfalls gezeigt werden, da{\ss} die Konformationspolymorphie auch bei funktionalisierten und nicht nur endst{\"a}ndig substituierten Seitenketten vorhanden ist. W{\"a}hrend die Modifikation I eine antiperiplanare Konformation besitzt, liegt bei der Modifikation II eine synclinale Konformation vor. Dies f{\"u}hrt letztlich zu unterschiedlichen bzw. zus{\"a}tzlichen Strukturmotiven. Thermoanalytische Messungen an den Verbindungen ergeben, wie in der Literatur beschrieben, Umwandlungstemperaturen in der N{\"a}he von 400 K, die Umwandlungsw{\"a}rmen betragen ca. 3 {\textpm} 1.5 kJ/Mol.Auch bei den Verbindungen Sulfanilharnstoff und 1-Sulfanilyl-1-thioharnstoff kann von Konformationspolymorphie gesprochen werden, da hier ebenfalls unterschiedliche Konformationen der Seitenketten realisiert werden und dadurch verschiedene Strukturmotive resultieren. W{\"a}hrend die Molek{\"u}le vom Sulfanilharnstoff im Kristallgitter {\"u}ber Ketten miteinander verkn{\"u}pft sind, zeigt 1-Sulfanilyl-1-thioharnstoff aufgrund der Konformation der Thiocarbamidgruppe als zus{\"a}tzliches Strukturmotiv ein Dimer. Beim Sulfasalazin, einer schwer zu kristallisierenden Verbindung, liegt bisher keine Kristallstruktur der solvat- und hydratfreien Form vor. Die Versuche, geeignete Einkristalle dieser Verbindung durch Kristallisation aus verschiedenen L{\"o}sungsmitteln zu erzeugen, f{\"u}hrten jedoch zu keinem Ergebnis. Erst durch die Diffusionskristallisation {\"u}ber einen sehr langen Zeitraum gelang es erstmalig, die solvat- und hydratfreie Kristallform zu erhalten. Weiterhin konnten im Rahmen dieser Arbeit eine Reihe neuer Modifikationen und pseudopolymorphe Kristallformen vom Sulfanilamid, Sulfamerazin und Succinylsulfathiazol kristallisiert werden. Vom Sulfanilamid konnte eine vierte Modifikation und ein weiteres Monohydrat erhalten werden. Unter Verwendung der Schmelzpunkte und Dichten wurde ein E/T-Diagramm f{\"u}r das Sulfanilamid erstellt, um das polymorphe Verhalten der Modifikation IV zu den bereits bekannten Kristallformen festzustellen. Aus dem Diagramm ergibt sich f{\"u}r die Modifikation IV enantiotropes Verhalten zu den Modifikationen I und III und monotropes Verhalten zu II. In dieser Kristallform konnte eine Bandstruktur als zus{\"a}tzliches neues Motiv bei den Modifikationen des Sulfanilamids aufgezeigt werden. Das erhaltene Monohydrat II ist eine relativ instabile Verbindung, dessen Dehydratisierung bereits kurze Zeit nach dem Herausnehmen aus der Mutterlauge zu beobachten ist. Der Einbau des Wassermolek{\"u}ls in das Kristallgef{\"u}ge und der Beteiligung aller Akzeptor- und Donorgruppen an den Wasserstoffbr{\"u}ckenbindungen hat aber offensichtlich keinen stabilisierenden Einflu{\ss} auf die Kristallstruktur, wie dies beim Sulfanilharnstoff-Monohydrat der Fall ist. Zur Liste der Solvate des Succinylsulfathiazols konnte ein weiteres Solvat (Methanol) dieser Verbindung hinzugef{\"u}gt werden. Sie zeigt {\"a}hnlich instabiles Verhalten wie die Monohydrate des Sulfanilamids. Ein weiteres Beispiel f{\"u}r die gleichzeitige Kristallisation mehrerer Modifikationen aus L{\"o}sung liefert das Sulfamerazin. Bislang waren nur zwei Modifikationen bekannt. In dieser Arbeit konnten zwei weitere Modifikationen (III und IV) erhalten werden, die gleichzeitg mit der Modifikation I vorlagen. W{\"a}hrend sich die Modifikation III deutlich durch den rhomboedrischen Kristallhabitus von den anderen Kristallformen unterscheidet, zeigt die Modifikation IV keine deutlichen Unterschiede. Es konnte an diesem Beispiel gezeigt werden, da{\ss} die gleichzeitig auftretenden Kristallformen nicht nur nahezu energetisch {\"a}quivalente Strukturen haben, sondern auch einen strukturell {\"a}quivalenten Aufbau mit nahezu identischen Packungen mit {\"a}hnlichen Packungsmotiven besitzen. Auch in diesem Fall wurde ein E/T-Diagramm erstellt. Demnach sind die Kristallformen I, II und III enantiotrop. F{\"u}r die Modifikation IV k{\"o}nnen keine eindeutigen Aussagen gemacht werden, da eine morphologische Unterscheidung, und somit eine Auslese einzelner Kristalle zur Bestimmung des Schmelzpunktes, nur sehr schwer m{\"o}glich ist. Ferner konnte in dieser Arbeit eine neue Verbindung erhalten werden, das Anhydro-succinylsulfathiazol (ASST). Bei dieser Substanz konnte sowohl die reine Verbindung als auch ein Monohydrat kristallisiert werden. Auch bei dieser Verbindung ist das Monohydrat eine sehr instabile Kristallform.Die Verbindungen Sulfasalazin (5), Succinylsulfathiazol (7) und Anhydro-succinyl-sulfathiazol (8) k{\"o}nnen als Konstitutionsisomere (Tautomere) vorliegen. Es stellt sich die Frage, ob in diesen Verbindungen die {\"u}bliche Struktur mit einem aromatischen Heterocyclus (Amido-Form) oder einem partiell ges{\"a}ttigten Ring mit einer exocyclischen C=N-Doppelbindung in der Sulfonamid-Gruppe (Imido-Form) vorliegt. Die Position des Wasserstoffatoms wurde aus den gemessenen Restelektronendichten bestimmt. Wie bereits in Kap. 3.3 n{\"a}her erl{\"a}utert, erzielten die spektroskopischen Untersuchungen mit der 15N-NMR-Spektroskopie keine kl{\"a}renden Resultate, da es sich nicht um isotopenangereicherte Verbindungen handelte. Von IR-spektroskopischen Messungen wurde abgesehen, da es sich bei den in Frage kommenden Kristallformen, insbesondere im Fall der Solvate des SST und ASST um sehr instabile Kristallformen handelte. Ferner k{\"o}nnen sich durch die Probenpr{\"a}paration Modifikationsumwandlungen bzw. Modifikationsgemische ergeben, die zu falschen Annahmen f{\"u}hren w{\"u}rden.Wie insbesondere die Beispiele der Hydrate und Solvate zeigen, ist ein offensichtlicher Zusammenhang zwischen makroskopischen und mikroskopischen Gr{\"o}{\ss}en bei dieser Verbindungsklasse nicht feststellbar. Als Beispiel sei hier aufgef{\"u}hrt, da{\ss} das Auftreten bestimmter Strukturmotive, sowie die darin vorhandenen intermolekularen Abst{\"a}nde (mikroskopische Gr{\"o}{\ss}en) offensichtlich keinen Schlu{\ss} auf Zusammenh{\"a}nge mit z. B. der Stabilit{\"a}t, Dichte etc. (makroskopische Gr{\"o}{\ss}en) zulassen.Strukturelle Einfl{\"u}sse wie- unterschiedliche elektronische Gegebenheiten (1-Sulfanilyl-1-thioharnstoff,  1-Sulfanilyl-2-thioharnstoff, Einbau von Hydratwasser)- Unterschiede im Aufbau der Wasserstoffbr{\"u}ckenbindungen und damit der Bildung    unterschiedlicher Strukturmotive sowie- Unterschiede in der Konformation der Seitenketten am Beispiel von Succinylsulfa-   thiazol, Sulfanilharnstoff und der beiden oben genannten Thioharnstoffderivate. zeigen, da{\ss} diese zur Ausbildung verschiedener Modifikationen f{\"u}hren k{\"o}nnen.},
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