@PhdThesis{duepublico_mods_00000420,
  author = 	{Becker, Andrea},
  title = 	{Untersuchungen zur Modulation intestinaler epithelialer Wundheilungsvorg{\"a}nge in vitro durch Adeninnukleotide und Bestandteile der extrazellul{\"a}ren Matrix},
  keywords = 	{Morbus Crohn; chronisch entz{\"u}ndliche Darmerkrankungen; Wundheilung; Adeninnukleotide; extrazellul{\"a}re Matrixfaktor; Transforming Growth Factor beta},
  abstract = 	{Das intestinale Epithel stellt die entscheidende Barriere zwischen dem Organismus und der Au{\ss}enwelt dar. Es sch{\"u}tzt ihn vor einer Vielzahl sch{\"a}digender Substanzen, die sich im gastrointestinalen Lumen befinden. Im Zuge von Verletzungen ist die intestinale Mukosa zu einer raschen Regeneration und Wiederherstellung der Integrit{\"a}t bef{\"a}higt. In diese Vorg{\"a}nge sind die Migration, Proliferation und Differrenzierung intestinaler Epithelzellen involviert. Eine Vielzahl von Faktoren, die die intestinale Wundheilung beeinflussen k{\"o}nnen, sind in den letzten Jahren identifiziert worden. Zu ihnen geh{\"o}rt vor allem die gro{\ss}e Gruppe der Zytokine. Die Beteiligung von Adeninnukleotiden und Komponenten der Basalmembran wurde f{\"u}r verschiedene Epithelsch{\"a}digungen au{\ss}erhalb des Intestinaltrakts beschrieben. In der vorliegenden Arbeit wurde die Einflu{\ss}nahme dieser Faktoren auf die intestinale epitheliale Wundheilung in einem in vitro Modell untersucht und weitergehend charakterisiert. Adeninnukleotide, die aus verletzten Zellen der intestinalen Mukosa in gro{\ss}en Mengen freigesetzt werden k{\"o}nnen, sind in der Lage, die Migration und Proliferation intestinaler Epithelzellen zu modulieren. ADP und ATP haben sich in den vorliegenden Untersuchungen als potente Stimulatoren der intestinalen epithelialen Migration eund starke Inhibitoren der intestinalen epithelialen Proliferation erwiesen. Der Einsatz von Suramin, ATP-Analoga und die Erstellung eines pharmakologischen Profils identifizierte Purinrezeptor P2x als verantwortlich f{\"u}r die Hemmung der epithelialen Proliferation, nicht aber als Vermittler der intestinalen Migrationsstimulation. Dies belegt die unabh{\"a}ngige Modulation der beiden Vorg{\"a}nge durch Adeninnukleotide. Die Adeninnukleotid-vermittelten Effekte sind nicht TGF-beta-abh{\"a}ngig, und sie verursachen in IEC-6 Zellen weder Nekrose noch Apoptose. Die Signal{\"u}bertragung der Proliferationshemmung steht in Zusammenhang mit MAP-Kinase-Aktivierung. Die Bedeutung extrazellul{\"a}rer Matrixfaktoren ergibt sich aus der Tatsache, da{\ss} sie in st{\"a}ndiger Verbindung mit den Epithelzellen der intestinalen Mukosa stehen. Die erhobenen Daten belegen, da{\ss} Kollagen Typ IV, Laminin und Fibronektin die intestinale Adh{\"a}sion, Migration und Proliferation beeinflu{\ss}en. Desweiteren konnte gezeigt werden, da{\ss} IEC-6 Zellen {\"u}ber Rezeptoren zur Bindung aller untersuchten Basalmembrankomponenten verf{\"u}gen. Kollagen Typ IV erwies sich als starker Stimulator der epithelialen Adh{\"a}sion. Laminin f{\"o}rderte maximal die epitheliale Migration und hemmte gleichzeitig die Proliferation. Dies weist auf eine Bedeutung in Phasen mit geringer Wachstumsrate hin, und steht in Einklang mit der Rolle von Laminin in Differenzierungsprozessen. Die Gegenwart dieser Basalmembrankomponenten bewirkte keine {\"A}nderung der TGF-beta-mRNA-Expression, der TGF-beta-Peptidmengen oder aber des Aktivit{\"a}tsstatus dieses Wachstumsfaktors in IEC-6 Zellen. Es existiert also kein Feedback-Regulationsmechanismus zwischen den untersuchten extrazellul{\"a}ren Matrixfaktoren und dem Wachstumsfaktor TGF-beta. Die vorliegenden Experimente konnten zudem beweisen, da{\ss} ADP- und ATP-Applikation und Verwundung keine mRNA Expressions{\"a}nderung von Kollagen Typ IV, Laminin und Fibronektin in IEC-6 Zellen bewirken. Die vorliegenden Untersuchungen belegen daher schl{\"u}ssig, da{\ss} neben den bisher bekannten Faktoren auch Adeninnukleotide und extrazellul{\"a}re Matrixfaktoren in intestinale epitheliale Wundheilung in vielf{\"a}ltiger Weise modulieren. F{\"u}r das weitere Verst{\"a}ndnis intestinaler Wundheilungsvorg{\"a}nge durch Adeninnukleotide und Basalmembrankomponenten erscheint eine weitergehende Charakterisierung der Purinrezeptoren sowie Rezeptoren der extrazellul{\"a}ren Matrixfaktoren auf den Epithelzellen, den sogenannten Integrinen, sinnvoll.},
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